Эффекторный ключ в медицине что это такое простыми словами
Эффекторный ключ в медицине что это такое простыми словами
Т супрессоры.
Чужеродные Аг в неиммуногенной форме (гаптены) или иммуногенные Аг в очень высокой концентрации также способны индуцировать специфическую супрессорную активность клеток. После распознавания Аг зрелые лимфоциты препятствуют развитию иммунного ответа, действуя непосредственно на клетки или секретируя супрессорные факторы.
Цитотоксические Т-лимфоциты ( ЦТЛ ). Т-киллеры. Цитотоксический эффект Т-киллеров.
Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), или Т-киллеры [от англ. to kill, убивать] лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные или видоизменённые аутоантигены (например, клетки опухолей, трансплантатов, инфицированные вирусами, клетки, несущие поверхностные вирусные Аг). В большинстве случаев функция ЦТЛ также МНС-рестригирована — цитотоксические Т-лимфоциты распознаёт чужеродный вирусный, опухолевый или трансплантационный Аг в комплексе с молекулой МНС I на мембране клетки-мишени. Индукция цитотоксических свойств клетки-предшественницы Т-киллера происходит под действием двух сигналов.
Первый сигнал включает взаимодействие между двумя комплексами: поверхностной молекулой CD8 лимфоцита и комплексом эпитоп-молекула МНС I на клетке-мишени. Второй сигнал — ИЛ, секретируемые близлежащими макрофагами и Т-клетками. Т-хелпер играет ключевую роль в стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов в качестве источника необходимых цитокинов, усиливающих их пролиферацию и созревание до функционально активных ЦТЛ.
Цитотоксический эффект Т-киллеров реализуется через образование в клетках-мишенях пор под действием особых белков — перфоринов. Нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки.
Т-клетки памяти
Т-клетки памяти образуются при первичном иммунном ответе. Специфически распознают Аг и участвуют в иммунном ответе при вторичном попадании Аг. Большинство клеток памяти обладает функциями Т-клеток, экспрессируют CD4 и рестригированы по молекулам МНС II, то есть узнают Аг только на Аг-представляющих клетках в связи с молекулой МНС II.
Эффекторный ключ в медицине что это такое простыми словами
Антитела могут нейтрализовать вирус на месте внедрения и, тем самым, предотвратить возникновение инфекции. Однако при уже развивающейся инфекции для ее прекращения и элиминации вирусов, кроме специфических антител необходим клеточный иммунитет, под которым понимают иммунную активность самих клеток иммунной системы, тогда как под гуморальным — активность их продуктов. Однако при вирусных инфекциях у млекопитающих и птиц, как правило, имеет место интегрированный клеточный и гуморальный иммунный ответ.
Клеточные иммунные реакции на инфицированные вирусом клетки могут опосредоваться антиген-специфическими субпопуляциями Т-клеток, а также клетками, неспособными распознавать специфические вирусные антигены. Следует отметить, что в выздоровлении от вирусных инфекций первым принадлежит более важная роль, чем вторым. Иными словами, основу клеточного иммунитета составляют сенсибилизированные лимфоциты. Известно, что при отсутствии клеточного иммунитета инфекции часто имеют персистирующии и прогрессирующий характер, что свидетельствует о дефекте долговременных защитных механизмов.
Цитотоксические и NK-клетки узнают клетки-мишени, прочно к ним прикрепляются и выделяют на их поверхность молекулы специального белка (перфорина), которые внедряются в наружную мембрану, полимеризуются и вызывают в ней образование пор, через которые вытекает цитоплазма, и инфицированная клетка вскоре погибает. Перфорин, обладающий серин-эстеразной активностью (granzymes), напоминает компонент (С9), ответственный за комплемент-опосредованный лизис.
Возможно, что образование пор в плазматической мембране клеток-мишеней, — не единственный механизм цитотоксического действия Т-лимфоцитов, однако этот механизм весьма эффективен.
Установлено, что опосредуемый антигеном апоптоз клеток приводит к более эффективной доставке антигена к антиген-представляющим клеткам, например, к дендритным клеткам.
Эффекторные и регуляторные Т-клетки во время вирусной инфекции
После антигенной стимуляции, индуцирующей преимущественно клеточный иммунитет, в тимусзависимых областях лимфоидных органов наблюдается созревание и пролиферация антиген-специфических Т-лимфоцитов.
Т-эффекторы, осуществляющие клеточно-опосредованные формы иммунного ответа, характеризуются, прежде всего, цитотоксической активностью. Цитотоксические реакции весьма неоднородны по своим механизмам и могут опосредоваться клетками, антителами, комплементом.
Среди лимфоцитов, обладающих киллерной активностью, основную роль в элиминации вирусов из пораженных ими клеток играют вирусспецифические цитотоксические Т-лимфоциты (Тц-лимфоциты) и естественные киллеры (NK-лимфоциты). Хотя последние проявляют защитное действие на ранней стадии инфекции, тем не менее, ведущее значение в разрушении инфицированных клеток и освобождении организма от возбудителя принадлежит Тц-лимфоцитам.
Антигенспецифические Тц-лимфоциты при вирусных инфекциях взаимодействуют с клетками-мишенями и разрушают их при помощи рецепторного аппарата в отсутствии антител и комплемента. Они имеют двойную специфичность: к вирусным антигенам на поверхности инфицированных клеток и к главному комплексу гистосовместимости клеток хозяина. Для индукции Тц-клеток необходимы Т-хелперы (Тх-лимфоциты), активизированные вирусным антигеном. При ряде вирусных инфекций клетки распознают иные антигенные структуры вирусов, чем В-клетки и антитела. Это связано с рецептором Тц-клеток, распознающим вирусные антигены на клеточной поверхности, природа которого неизвестна. Следовательно, Т-клетки и антитела распознают вирусные антигены посредством различных механизмов. При этом они, как правило, распознают различные эпитопы. На молекуле НА вируса гриппа Тц-лимфоциты и антитела реагируют, соответственно, с НА2 и НА1. Вирусные антигены, являющиеся индукторами и мишенями Тц-клеток при различных вирусных инфекциях человека и животных, исследованы недостаточно. Для многих вирусов конкретные вирусные антигены, являющиеся индукторами и мишенями Тц-клеток, не идентифицированы, а имеющиеся данные зачастую противоречивы.
Эффекторный ключ в медицине что это такое простыми словами
Рецептор Т-клеток. Т-клетки распознают Аг с помощью двух типов мембранных гликопротеинов — Т-клеточных рецепторов и CD3. Т-клеточный рецептор — гетеродимер, содержащий а- и р-цепи (примерно 98% всех Т-клеток) или 5-цепи (около 1,5-2% клеток) с молекулярной массой 40-50 кД. Т-клеточный рецептор входит в суперсемейство Ig-подобных молекул клеточной поверхности, участвующих в реакциях распознавания. Механизмы трансмембранной передачи с рецептора Т-клетки остаются неизвестными; предположительно они обусловлены CD3, нековалентно связанными с рецепторами Т-лимфоцитов.
Активация Т-клеток
Для активации Т-клеток необходимо два сигнала от макрофагов. Первый сигнал — представление Аг, второй— секреция активирующего фактора (ИЛ-1). Последний стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИЛ-2, активирующего эти клетки (аутокринная регуляция). Одновременно на мембранах Т-клеток повышается экспрессия рецепторов к ИЛ-2 (CD25).
Субпопуляции Т-лимфоцитов
На основании поверхностных маркёров различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, выполняющих различные функции. Для дифференцировки Т-клеток применяют набор моноклональных AT, выявляющих поверхностные маркерные CD-Aг [от англ. cluster of differentiation, кластер дифференцировки]. Все зрелые Т-клетки экспрессируют поверхностный CD3-Aг; помимо него субпопуляции Т-лимфоцитов также экспрессируют и другие CD-Aг.
СD4 + лимфоциты
Мембранные молекулы CD4 несут различные популяции клеток, условно разделяемые на регуляторные (хелперы) и эффекторные (Тгзт).
Аг распознающие Т-лимфоциты «узнают» чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого Аг в комплексе с молекулой МНС на плазматической мембране клетки-мишени. Тгзт [Т-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)] опосредуют реакции ГЗТ.
Эффекторный ключ в медицине что это такое простыми словами
• Протеазы, называемые «каспазами», подразделяются на три группы: инициаторные, эффекторные и участвующие в воспалении. Два первых типа каспаз связаны с апоптозом
• Морфологические и биохимические особенности апоптотических клеток обусловливаются действием эффекторных каспаз на соответствующие субстраты
• Обнаружено много субстратов каспаз, и в некоторых случаях известно, какие клеточные эффекты вызываны их расщеплением
Каспазы — цистеин содержащие специфические протеазы, атакующие (расщепляющие) субстраты после ас-партата, регулируют многие клеточные и биохимические изменения в погибающих апоптотических клетках. В большинстве клеток млекопитающих каспазы находятся в виде неактивных зимогенов; и при активации апоптоза нового их синтеза не происходит.
Установлено, что в клетках млекопитающих содержится около 500 субстратов каспаз, хотя последствия расщепления большинства из них неизвестны. В некоторых случаях расщепление субстрата играет определенную роль в апоптозе и вызывает изменения, связанные с этой формой клеточной гибели. В других случаях расщепление субстрата не имеет отношения к апоптозу и играет «сопутствующую» роль.
Наблюдаемая при апоптозе фрагментация ДНК является результатом расщепления одного из субстратов каспаз. Одна из клеточных ДНКаз (CAD = orspase-dependent DNase) находится в клетке в виде комплекса с ингибитором, iCAD. Фактически, при действии ингибитора CAD свернута в комплекс, и ее активность проявляется только, когда iCAD расщепляется эффекторной каспазой.
Активная CAD начинает расщеплять ДНК по наиболее доступным местам между нуклеосомами, что и приводит к характерной ее деградации, в виде «лесенки», наблюдаемой при апоптозе. Клетки, у которых отсутствует либо CAD, либо iCAD, при развитии апоптоза не обнаруживают такого характера расщепления ДНК.
Субстратом для эффекторных каспаз служит киназа легкой цепи миозина, ROCK-1. Однако в этом случае при расщеплении фермент активируется. Сходным образом под действием эффекторных каспаз расщепляется и активируется другой фермент, гельзолин. Оба фермента вызывают изменения цитоскелета, в результате чего в клетке развивается «пузырение», характерное для апоптоза.
Хотя каждая реакция расщепления субстратов, катализируемая каспазой, может обусловливать характерные признаки апоптоза, не показано, что какой-либо из субстратов или даже их группа непосредственно участвует в клеточной гибели. В конце концов, каспазы могут вызывать апоптоз в результате расщепления многих различных субстратов, и в настоящее время клеточную гибель вследствие активации каспаз невозможно эффективно блокировать, воздействуя на любой из известных наборов специфических субстратов.
Субстратов, вызывающих гибель, может быть много (что кажется вероятным), или мы просто не выяснили, какие еще являются наиболее важными. В то же время фармакологические ингибиторы каспаз, например валин-аланин-аспартат-фторметилкетон (VAD-fmk) блокирует клеточные и биохимические проявления апоптоза, и в некоторых случаях даже предотвращает гибель клеток.
Схема строения различных типов каспаз клеток позвоночных.
Обратите внимание на существование продоменов и областей белок-белковых взаимодействий у инициаторных каспаз и участвующих в воспалительных процессах.
Эффекторный домен клеточной гибели (DED); домен мобилизации каспаз (CARD).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Клетки T-reg как иммунные регуляторы
Клетки T-reg как иммунные регуляторы
Регуляторные Т-клетки, существование которых было доказано совсем недавно, удерживают защитные силы организма от нападения на него самого. Манипуляции с этими клетками могут предложить новые методы лечения различных заболеваний, начиная от диабета и заканчивая отторжением органов.
Про клетки Тreg см. также:
«Тяжелейший аутотоксикоз» — такой термин был введен около ста лет назад известным немецким врачом-бактериологом Паулем Эрлихом для описания патологического состояния, при котором иммунная система человека «атакует» его же собственные органы и ткани. Эрлих полагал, что с биологической точки зрения в аутоиммунности (еще одно введенное им определение) нет ничего абсурдного, когда она находится под строжайшим контролем. Однако медицинское сообщество не приняло столь неоднозначной идеи. В самом деле, зачем природе встраивать в организм человека механизм, способный разрушать своего носителя?
Ненадежная система обороны
Многих людей сегодня пугает сознание того, что иммунная система в любой момент может выйти из-под контроля и спровоцировать аутоиммунное заболевание. Неприятнее всего то, что такой «иммунологический дамоклов меч» не так уж трудно привести в действие. Например, при введении мышам белков их собственной центральной нервной системы вместе с каким-нибудь адъювантом (неспецифическим стимулятором иммуногенеза) возникает деструктивная иммунная реакция, которая в основном проявляется как рассеянный склероз, вызывающий разрушение головного и спинного мозга.
Вводя животным их собственные белки разного происхождения, можно вызвать и другие аутоиммунные реакции. Такая же опасность подстерегает и человека. По крайней мере, из крови вполне здоровых людей выделены аутореактивные клетки иммунной системы, которые в пробирке ведут себя крайне агрессивно в отношении тканей своего родного организма.
Почему же при наличии постоянной угрозы со стороны собственной иммунной системы большинство из нас не страдает аутоиммунными заболеваниями? Каким образом наша внутренняя защита отличает опасных микробов от нормальных клеток своего организма? Исследователи обнаружили, что для обеспечения самотолерантности (способности удерживать иммунную систему в рамках) принимается множество мер предосторожности. Первая линия обороны, во всяком случае, в том, что касается Т-клеток, располагается в тимусе. Здесь созревшие Т-клетки проходят серьезный «курс обучения» и настраиваются на крайне слабую реакцию на здоровые клетки организма-хозяина. Клетки, не поддающиеся «дрессировке», отбраковываются. Однако ни одна система не застрахована от ошибок, и некоторое количество аутоагресивных Т-клеток ускользает от контроля. Попадая в кровоток и лимфу, они создают угрозу запуска аутоиммунной реакции.
Кровь и лимфа представляют собой вторую линию обороны. Здесь используется несколько приемов. Некоторые ткани, в том числе головного и спинного мозга, ограждены от аутоагрессивных клеток иммунной системы тем, что к ним ведет небольшое число сосудов, уходящих вглубь этих органов. Однако такая самоизоляция не может быть полной. В силу определенных обстоятельств (например, при повреждении тканей) аутореактивные клетки все же могут проникнуть внутрь. Другие способы защиты носят упреждающий характер. Иммунные клетки, проявляющие подозрительный интерес к здоровым тканям и органам, атакуются другими компонентами иммунной системы и разрушаются или инактивируются ими.
По-видимому, среди «подразделений», участвующим в упреждающих действиях, ключевая роль принадлежит регуляторным Т-клеткам. Большинство из них (а возможно, и все) обучаются мастерству в тимусе, а затем распространяются по всему организму в виде специализированной субпопуляции Т-клеток.
История открытия регуляторных Т-клеток
В 1969 г. Ясуаки Нисидзука (Yasuaki Nishizuka) и Тэруе Сакакура (Teruyo Sakakura) из японского Центра по исследованию рака в г. Нагоя обнаружили, что удаление тимуса у новорожденных мышат женского пола приводит к серьезным последствиям — разрушению яичников. Вначале ученые предположили, что тимус секретирует гормоны, необходимые для развития и сохранения данных органов. Однако позже выяснилось, что ткани яичников у мышат, лишенных тимуса, буквально наводнены иммунными клетками, что свидетельствовало о наличии аутоиммунного заболевания, возникшего в результате выхода из строя какого-то регуляторного механизма. Стоило ввести грызунам нормальные Т-клетки, как болезнь отступала. Все указывало на то, что в популяции Т-клеток имеется система самоконтроля.
В начале 1970-х гг. аналогичные результаты в ходе опытов на взрослых крысах получил Джон Пенхейл (John Penhale) из Эдинбургского университета, а Ричард Гершон (Richard Gershon) из Йельского университета впервые предположил, что существует некая группа Т-клеток, способных подавлять иммунную реакцию, в том числе и направленную против тканей собственного организма. Гипотетические клетки были названы супрессорными, но в то время никто не мог найти объяснения их поведению (на рисунке слева изображена T-reg-клетка мыши).
Обзор: иммунные регуляторы
Как работают T-reg-клетки?
Механизм подавления аутоиммунной активности клетками T-reg остается загадкой. По-видимому, они способны воздействовать на самые разные клети иммунной системы, блокируя их амплификацию и такие процессы, как секреция сигнальных молекул — цитокинов. Специалисты склонны думать также, что T-reg-клетки активируются прямым межклеточным взаимодействием. Во всем остальном картина остается неясной.
Рис.1. Механизм самотолерантности
Имеются ли какие-либо данные о том, что человеку также необходимы T-reg-клетки? И есть ли они в нашем организме? Исследователи выяснили, что молекулярные особенности, характерные для T-reg-грызунов, присущи также некой субпопуляции Т-клеток человека. На поверхности данных клеток присутствуют молекулы CD25, а внутри содержится необычайно много белка Foxp3. Они обладают иммуносупрессивными свойствами — по крайней мере, таковы результаты опытов in vitro.
Рис. 2. Как T-reg-клетки подавляют аутоиммунную реакцию
Не только самотолерантность
Итак, есть указания на то, что T-reg-клетки действительно предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний у человека, однако их роль оказалась еще значительнее. Так, они принимают участие в реакции организма на проникновение микробов.
В 1990-х гг. Фиона Паури (Fiona Powrie) из DNAX, исследовательского института в Пало-Альто, шт. Калифорния, проводила эксперименты по введению популяции Т-клеток, обедненной T-reg, мышам с нефункционирующей иммунной системой. В одной из серий экспериментов у животных развилось острое воспаление кишечника. Но аберрантная иммунная реакция была направлена в первую очередь не на клетки самого органа.
В кишечнике как грызунов, так и человека присутствует множество микроорганизмов. Нередко их число превышает триллион на каждый грамм ткани. Большинство из них не только безвредны, но даже необходимы: они улучшают пищеварение и вытесняют патогенные бактерии (например, сальмонеллы), которые в противном случае заселили бы кишечник. В норме иммунная система никак не реагирует на присутствие полезных, хотя и чужеродных тел. Но у мышей, которые использовала в своих опытах Паури, все было не так. Введенные иммунные клетки атаковали не только микроорганизмы, но и стенки кишечника реципиента. Однако при инъекции клеток T-reg подобных проблем не возникало. И если бы последние вводились вместе с другими Т-клетками с самого начала, то никакого воспалительного процесса в кишечнике не возникло бы. Подводя итоги, можно сказать, что иммунная система представляет собой спусковой механизм, готовый в любую минуту атаковать микрофлору кишечника, и сдерживают ее только T-reg-клетки.
Ответ иммунной системы на болезнетворные чужеродные агенты может контролироваться аналогичным образом. С одной стороны, T-reg-клетки способны блокировать слишком сильную реакцию, с другой — предотвращать уничтожение какого-нибудь инородного тела, позволяя ему существовать в организме хозяина. Есть свидетельство того, например, что невозможность полностью уничтожить обитающую в желудке бактерию Helicobactor pilori, вызывающую язвенную болезнь, связана с «умиротворяющим» действием T-reg-клеток на иммунную систему.
Рис. 3. T-reg сама подавляет активность других T-клеток
Есть указания и на то, что клетки T-reg способствуют нормальному (с иммунологической точки зрения) протеканию беременности, которая всегда оказывается вызовом иммунной системе. Поскольку плод наследует от матери только половину генов, а вторую получает от отца, он генетически не идентичен матери и по существу может считаться имплантированным органом. От отторжения плод защищает целый ряд механизмов, функционирующих в трофобласте (плацентарной ткани, соединяющей зародыш со стенкой матки). Трофобласт — не просто физиологический барьер для содержащихся в материнской крови веществ, вредных для плода: в нем продуцируются молекулы-иммуносупрессанты.
При беременности иммунная система будущей матери претерпевает изменения. Есть данные, что у женщин с таким аутоиммунным заболеванием, как рассеянный склероз, в период беременности T-reg-клетки проявляют большую активность. Недавно получены дополнительные данные: Александр Бетц (Alexander Betz) из Кембриджского университета обнаружил, что у беременных мышей повышено число материнских клеток T-reg. Причем у генетически модифицированных особей, не имеющих T-reg, при вынашивании потомства наблюдается массовое проникновение иммунных клеток через плацентарный барьер. Есть основания полагать, что причиной спонтанных абортов у некоторых женщин оказывается низкая активность T-reg-клеток.
Использование T-reg-клеток в медицине
Итак, T-reg-клетки являются мощным природным регулятором иммунной системы. Научившись влиять на его работу, мы сможем лечить различные заболевания. Ожидать немедленного практического внедрения подобного способа борьбы с недугами, конечно, не приходится, но имеющиеся данные позволяют надеяться, что введение в организм самих T-reg-клеток или препаратов, воздействующих на их активность, уже в скором времени сможет облегчить состояние некоторых больных.
Речь идет, прежде всего, об аутоиммунных заболеваниях. Возможно, с помощью T-reg-клеток удастся справиться также с разными видами аллергии. А легкость, с которой клетки T-reg «усмиряют» иммунную систему, предполагает, что они могут стать незаменимыми при операциях по пересадке органов.
Альтернативный метод мог бы состоять в избирательном устранении определенных компонентов из популяции T-reg-клеток для подавления нежелательной иммуносупресии и, следовательно, для усиления реакции, направленной на нужную мишень. Оптимальным было бы удаление только тех T-reg-клеток, которые блокируют специфическую иммунную реакцию. Такая стратегия может быть незаменима в борьбе с инфекционными заболеваниями, при которых иммунная система, предоставленная самой себе, часто действует не совсем адекватно, например, при туберкулезе и СПИДе.
Рис.4. Будущее трансплантологии
Технические трудности
До сих пор не было никаких попыток создать препараты, увеличивающие или уменьшающие численность популяции T-reg-клеток непосредственно в организме человека. Любые средства, которые можно было бы использовать, должны обладать способностью влиять только на те субпопуляции T-reg-клеток, которые играют роль в развитии конкретного заболевания. Но как распознать такие клетки, специалисты пока не знают.