Этаверин что это такое простыми

ЭТРАВИРИН (ETRAVIRINE) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС 50 ) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС 50 ) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС 50 ). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС 50 max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.

После приема внутрь дозы меченого 14 С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T 1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).

С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Источник

Спазмолитическое средство

Владельцы патента RU 2281100:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается спазмолитического средства. Изобретение заключается в том, что спазмолитическое средство содержит гидрохлорид дротаверина и гидрохлорид этаверина. Изобретение обеспечивает получение препарата, проявляющего высокую спазмолитическую активность, более высокую, чем ожидаемая суммарная активность используемых соединений. 3 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, а именно на основе производных изохинолина, проявляющих спазмолитическую активность.

Известны фармацевтические композиции на основе гидрохлорида дротаверина, проявляющие спазмолитическую активность (патент Венгрии №150535, C 07 d/2, 1962 г.). Известен лекарственный препарат на основе гидрохлорида дротаверина (но-шпа), проявляющий спазмолитическую и коронарно стимулирующую активность (Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., 1997 г., с.387). Его эффективная доза составляет 40-80 мг. ЕД₅₀=0,56 Mg.

Известна композиция на основе ацетилсалицилата этаверина (перперина) и ацетилсалицилата папаверина, проявляющая спазмолитическую и кардиостимулирующую активность (патент Великобритании №143409, C 07 d 217/20, А 61 К 31/485, 1976 г.).

Наиболее близкой по выполнению и достигаемому результату является композиция на основе гидрохлорида этаверина (перпарина) и этаноламида гентизиновой кислоты, проявляющая спазмолитическую активность и обладающая хорошей растворимостью в воде (патент США №2999050, C1 167-67, 1961 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала фармацевтических средств на основе изохинолиновых производных, обладающих спазмолитической активностью.

Технический результат состоит в повышении спазмолитической активности композиции.

Технический результат достигается тем, что композиция на основе гидрохлорида этаверина и добавки в качестве добавки содержит гидрохлорид дротаверина при соотношении компонентов, вес.% 1-99:99-1 гидрохлоридов этаверина и дротаверина соответственно.

Одновременно с этим растворимость смеси повышается до 40-75 мг/мл по сравнению с растворимостью каждого из компонентов (15-20 мг/мл для гидрохлорида этаверина /патент США №2999050/и 20 мг/мл для гидрохлорида дротаверина /Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1997 г., с.387).

Композиция удовлетворяет критерию изобретательского уровня, так как одновременное присутствие гидрохлоридов этаверина и дротаверина увеличивает спазмолитическую активность и растворимость компонентов, что можно расценить как синергетический эффект.

Способ получения композиции состоит в перемешивании компонентов.

Возможно также получение композиции и другими способами. Например, при синтезе гидрохлорида дротаверина за счет его расчетного окислительного дегидрирования кислородом воздуха.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Готовят композицию перемешиванием компонентов при следующих их соотношениях (таблица 1)

Готовят водные растворы композиций добавлением последних к дистиллированной воде. Растворы проверялись на стабильность.

Из таблицы видно, что растворимость композиции лежит в пределах 40-75 мг/мл.

Для доказательства наличия синергетического эффекта в таблице представлены также результаты расчетов ожидаемых значений ЭК₅₀, выполненных по аддитивной схеме:

Как видно из таблицы 3, смесь гидрохлорида дротаверина и гидрохлорида этаверина проявляет спазмолитическую активность более высокую, чем ожидаемая суммарная активность используемых соединений.

Источник

Интеленс® (200 мг)

Инструкция

Торговое название препарата

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – этравирин 200 мг,

вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, целлюлоза микрокристал-лическая.

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, от белого до почти белого цвета, с надписью «Т200» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Этравирин.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры этравирина определялись у взрослых здоровых испытуемых, а также у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию. Концентрация этравирина в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных пациентов была несколько ниже, чем у здоровых испытуемых.

После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 часов. Абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности – 561 кКал или жирной пищи – 1160 кКал).

Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C. Вслед за этим происходит глюкуронизация.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (возраст от 6 до менее 18 лет )

Определение фармакокинетических параметров этравирина у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, показало, что фармакокинетические параметры этравирина при его применении в дозах, рассчитанных по весу тела (примерно 5.2 мг/кг 2 раза в сутки), сопоставимы с фармакокинетическими параметрами препарата Интеленс®, принимаемого взрослыми пациентами в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Дети (возраст до 6 лет)

Фармакокинетические параметры этравирина при его применении у детей в возрасте до 6 лет в настоящее время изучаются. В настоящее время нет достаточных данных для определения рекомендованной дозы для детей в возрасте до 6 лет или весом менее 16 кг.

Анализ данных ВИЧ-инфицированных пациентов разного возраста (от 18 до 77 лет) показал, что фармакокинетические параметры этравирина не зависят от возраста.

Не было выявлено статистически значимых различий фармакокинетических параметров этравирина в зависимости от пола пациентов. В то же время, следует отметить, что в исследования было включено небольшое количество пациентов женского пола.

Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что расовая и этническая принадлежность не влияет на данные параметры.

Нарушение функции печени

Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучалась.

Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С

Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С, показал, что у подобных пациентов значение клиренса препарата Интеленс® снижено. Вместе с тем, с учетом показателей безопасности этравирина, нет необходимости в снижении дозы препарата Интеленс® при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика этравирина не изучалась. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина.

Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Беременность и постнатальный период

В исследовании TMC114HIV3015 этравирин в дозировке 200 мг дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами оценивался у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. Общая концентрация этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом (см. таблицу ниже). Различие менее выражено для концентрации несвязанного этравирина.

У женщин, принимавших этравирин в дозировке 200 мг дважды в день, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12ч and Cmin во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Во время второго и третьего триместра беременности средние значения данных показателей были сравнимы.

Фармакокинетические показатели общего этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день в рамках антиретровирусной терапии во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период.

Фармакокинетика этравирина (среднее ± SD, медиана)

этравирин 200 мг дважды в день, постнатальный период

этравирин 200 мг дважды в день, второй триместр беременности

этравирин 200 мг дважды в день, третий триместр беременности

Каждый пациент служил для себя контролем и, при внутри-индивидуальном сравнении, значения Cmin, Cmax и AUC12ч общего этравирина были 1.2-, 1.4- и 1.4-кратно выше, соответственно, во время второго триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом и 1.1-, 1.4- и 1.2-кратно выше, соответственно, во время третьего триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом.

Фармакодинамика

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Этравирин обладает гибкой пространственной структурой, ввиду чего может связываться с обратной транскриптазой как минимум двумя способами. Этравирин не ингибирует ДНК-полимеразы человека (α, β и γ).

Противовирусная активность in vitro

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении ВИЧ-1 группы М (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом хемокиновых рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, проводилась как при высокой, так и при низкой вирусной нагрузке. Развитие резистентности к этравирину обычно сопровождалось множественными мутациями обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

При проведении исследований III фазы DUET‑1 и DUET‑2 наиболее часто наблюдаемыми мутациями у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на комбинированное лечение с применением препарата Интеленс®, были V179F, V179I и Y181C, которые обычно возникают на фоне множества других мутаций, обусловленных резистентностью к ННИОТ. В других клинических исследованиях применения препарата Интеленс® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, наиболее часто наблюдались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 40°C) или газированную воду.

Побочные действия

Побочные эффекты приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 16 кг, которые получали препарат Интеленс® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Частота, тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей была сопоставима с соответствующим показателем для взрослых. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов женского пола, нежели мужского (сыпь 2 степени и выше отмечалась у 13 из 64 [20,3%] пациентов женского пола в сравнении с 2 из 37 [5,4%] мужского; прекратили терапию вследствие появления сыпи 4 из 64 [6,3%] пациентов женского пола в сравнении с 0 из 37 [0%] мужского (см. раздел «Особые указания»). Сыпь чаще была легкой или средней степени тяжести, макулезного/папулезного типа и развивалась на второй неделе терапии. Проявления сыпи были склонны к самоограничению и обычно разрешались в течение одной недели на фоне продолжающейся терапии.

Другие особые группы пациентов

Пациенты коинфицированные вирусом гепатита В и/или С

В сводном анализе результатов исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений со стороны печени была выше у коинфицированных больных, получавших препарат Интеленс®, в сравнении с коинфицированными пациентами в группе плацебо. Следует с осторожностью применять препарат Интеленс® у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Побочные реакции, выявленные из пост-маркетингового опыта применения препарата Интеленс®

Сообщалось о случаях проявления реакций гиперчувствительности, включая DRESS, связанных с применением препарата Интеленс®. Данные реакции гиперчувствительности характеризовались сыпью, повышением температуры и, в некоторых случаях, с вовлечением органов (включая, но не ограничиваясь, сыпью тяжелой степени или сыпью, сопровождающейся повышением температуры, общим недомоганием, усталостью, мышечными болями или болями в суставах, волдырями, поражениями в ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и эозинофилией) (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказания

— гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата

— детский и подростковый возраст до 6 лет или масса тела менее 16 кг

— беременность и период лактации

— одновременное применение с эфавирензом, невирапином, рилпивирином, индинавиром, нелфинавиром, типранавиром/ритонавиром, карбамазепи-ном, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, рифапентином, Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)

— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме крови

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с последующей глюкуронизацией метаболитов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой. Применение лекарственных препаратов, стимулирующих активность CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться увеличением клиренса этравирина, и, соответственно, уменьшением концентрации этравирина в плазме крови. Одновременное применение препарата Интеленс® и лекарственных препаратов, ингибирующих действие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться снижением клиренса этравирина, и, соответственно, увеличением концентрации этравирина в плазме крови.

Лекарственные препараты, на действие которых может повлиять применение этравирина

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови и ослаблять их терапевтический эффект.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном CYP2C9 или CYP2C19, а также транспорт которых производится Р-гликопротеином, может повышать их концентрацию в плазме и усиливать или пролонгировать их терапевтические и побочные эффекты.

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при приеме с другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат в соответствии с терапевтичекой областью

Изменение концентрации этравирина или одновременно применяемого препарата

Рекомендации относительно совместного применения

Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Значимого влияния на фармакокинетические параметры диданозина и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Значимого влияния на фармакокинетические параметры тенофовира и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз.

Ввиду преимущественного пути выделения других НИОТ (в частности, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина) через почки, не ожидается возникновения нежелательного межлекар-ственного взаимодействия этих препаратов и препарата Интеленс®.

Этравирин с данными НИОТ может использоваться без коррекции доз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Одновременное примене-ние эфавиренза и невира-пина с этравирином может вызвать значительное снижение концентрации этравирина в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта Интеленс®.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и других ННИОТ не рекомендуется.

Одновременное примене-ние индинавира с препара-

том Интеленс® может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта индинавира.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и индинавира не рекомендуется.

Не изучено. Комбиниро-ванное применение препарата Интеленс® и нелфинавира может сопровождаться увеличе-нием концентрации нелфинавира в плазме крови.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и нелфинавира не рекомендуется.

300/100 мг 1 р/сутки

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

600/100 мг 2 р/сутки

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Фосампренавир/рито-навир 700/100 мг 2 р/сутки

применении препарата Интеленс® в комбинации с фосампренавир/ритонавир и ампренавир/ритонавир может

потребоваться снижение дозировки этих препаратов. Использование раствора для перорального применения может быть принято как снижение дозы.

(таблетки) 400/100 мг 2 р/сутки

Комбинацию можно использовать без коррекции дозировки.

1000/100 мг 2 р/сутки

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

500/200 мг 2 р/сутки

Совместный прием типранавира/ритонавира и препарата Интеленс® не рекомендуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

150/600/100 мг 2р/сутки

* по сравнению с маравироком в дозе 150 мг 2 р/сутки

При комбинированном применении препарата Интеленс® и маравирока в сочетании с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A (например, бустированными ИП), следует использовать режим дозирования маравирока150 мг 2 раза в день, за исключением комбинации фосампренавир/ритонавир (при которой доза маравирока составляет 300 мг 2 раза в день) Коррекция дозы препарата Интеленс® при этом не требуется.

Концентрации энфувиртида не исследовались, но какого либо значимого эффекта не ожидается

* на основании популяционного анализа фармакокинетических параметров

Не ожидается возникновения лекарственного взаимодействия при комбинированном применении препарата Интеленс® и энфувиртида.

Ингибиторы переноса цепи интегразой

Этравирин значительно снижает плазменные концентрации долутегравира. Влияние этравирина на плазменные концентрации долутегравира снижалось при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, также ожидается снижение влияния при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир.

Препарат Интеленс® должен применяться с долутегравиром только при условии совместного применения с комбинацией атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Данная комбинация может применяться без коррекции доз.

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

0.5 мг однократная доза

Комбинацию можно использовать без коррекции доз. При комбинированном применении препарата Интеленс® и дигоксина рекомендуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Лидокаин (парентеральное применение)

Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритми-ческих препаратов может сопровождаться снижением концентрации последних в плазме крови.

Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритмических препаратов следует проводить с осторожностью и, при возможности, контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов в плазме крови.

На основании билиарного пути элиминации азитромицина не ожидается каких-либо лекарственных взаимодействий.

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Применение кларитромицина сопровождалось снижением концентрации этравирина; в то же время, активный метаболит кларитромицина 14-гидрокси-кларитромицин повышал концентрацию этравирина в плазме крови. В связи с тем, что 14-гидрокси-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении комплекса Mycobacterium avium (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС на фоне применения препарата Интеленс® может измениться. Соответственно, для лечения инфекционных заболеваний, вызванных МАС, на фоне терапии препаратом Интеленс® следует применять альтернативные противомикробные средства.

Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и варфарина может сопровождаться увеличением концентрации варфарина в плазме крови.

При одновременном применении препарата Интеленс® и варфарина рекомендуется контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Не изучено. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин могут снизить концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

200 мг 1 р/сутки утром

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Позаконазол, являющийся сильным ингибитором цитохрома CYP3A, может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. Итраконазол и кетоконазол являются сильными ингибиторами и субстра-тами цитохрома CYP3A. Одновременное системное применение итраконазола или кетоконазола и препарата Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этравирина в плазме крови. С другой стороны, применение препарата Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации итраконазола и кетоконазола.

Комбинированное применение препарата Интеленс® и этих трех противогрибковых препаратов возможно без коррекции доз.

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 час, 8 ч, 24 час, 36 час, 48 час, 60 час

Коррекция дозы препарата Интеленс® не требуется. Одновременное применение препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина следует проводить с осторожностью, так как в настоящее время не установлено, сопровождается ли уменьшение концентрации артеметера и его активного метаболита дигидроартемизина снижением антималярийной эффективности.

Не изучено. Рифампицин и рифапентин снижают концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

Комбинированное применение препарата Интеленс® с бустированным ИП и рифабутином должно проводиться с осторожностью из-за возможного риска уменьшения концентрации этравирина и увеличении коцентрации рифабутина.

Не изучено. Этравирин может увеличить концентрацию диазепама в плазме крови.

Следует рассмотреть альтернативный вариант диазепаму.

Дексаметазон системного действия

Не изучено. Дексеметазон может снизить концентрацию этравирина в плазме крови.

Системное применение дексаметазона в комбинации с препаратом Интеленс® следует проводить с осторожностью, или использовать альтернатив-ные препараты, особенно при долгосрочном применении.

Контрацептивные препараты на основе эстрогенов

0.035 мг 1 р/сутки Норэтиндрон

Комбинированное применение препарата Интеленс® и контрацептивных препаратов на основе эстрогена и/или прогестерона возможно без коррекции доз.

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

Не изучено, так как рибавирин выделяется почками, никакого взаимодействия не ожидается.

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

3 р/день + этравирин

200 мг каждые 12 ч

Прямой оценки клинической значимости снижения фармакокинетических параметров этравирина и Cmin боцепревира в условиях комбинированной терапии с антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, которые тоже оказывают влияние на фармакокинетику этравирина и/или боцепревира не проводилось. Рекомендуется проводить более тщательный контроль клинических и лабораторных показателей на предмет подавления инфекции ВИЧ и гепатита С.

750 мг каждые 8 часов

Комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Лекарственные средства растительного происхождения

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Не изучено. Зверобой продырявленный снижает концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)

Для достижения необходимого клинического эффекта при одновременном применении с препаратом Интеленс® дозу аторвастатина следует корректировать.

Не изучено. При комбинированном применении препарата Интеленс® и правастатина не ожидается возникновения неблагоприятного лекарственного взаимодействия.

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами цитохрома CYP3A, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации этих статинов в плазме крови. Флувастатин, розувастатин метаболизируются цитохромом CYP2C9, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этих статинов в плазме крови.

При комбинированном применении препарата Интеленс® и этих статинов может потребоваться коррекция их дозы.

Блокаторы гистаминовых H2‑рецепторов

Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с блокаторами гистаминовых H2‑рецепторов без коррекции доз.

Этравирин может снизить концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови.

Комбинированное применение препарата Интеленс® с системными иммуносупрессорами должно проводиться с осторожностью, так как на фоне применения препарата Интеленс® может изменяться концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови.

индивидуальные дозы от 60 до 130 мг/сутки

Во время одновременного применения с Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

Силденафил 50 мг однократная доза

Для достижения необходимого клинического эффекта при комбинированном применении препарата Интеленс® и ингибиторов ФДЭ-5 может потребоваться коррекция дозы ингибиторов ФДЭ-5.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Исследование in vitro показало, что этравирин обладает ингибирующими свойствами CYP2C19.

Таким образом, возможно, что этравирин будет ингибировать метаболизм клопидогреля до его активного метаболита. Но клиническая значимость такого влияния не была продемонстрирована.

В качестве предосторожности не следует чрезмерно совмещать прием этравирина и клопидогреля.

Ингибиторы протонного насоса

Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с ингибиторами протонного насоса без коррекции доз.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина без коррекции доз.

aСравнение проводено с данными, полученными из предыдущих исследований (группа «исторического контроля»)

Примечание: При проведении исследований лекарственного взаимодействия препарата Интеленс®разные формы выпуска и/или дозы использовались таким образом, чтобы экспозиция препарата была сопоставимой. Соответственно, результаты оценки лекарственного взаимодействия препарата Интеленс® одной формы выпуска релевантны по отношению к другой форме выпуска.

Особые указания

Каждый флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем). Не выбрасывать пакетики с осушителем! Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги.

Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Препарат Интеленс® следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении вируса пациента.

У больных со штаммами вируса, содержащими 3 и более из следующих мутаций: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S было отмечено снижение вирусологического ответа на этравирин. Выводы относительно значимости определенных мутаций или их комбинаций могут меняться в соответствии с получеными дополнительными сведениями, таким образом, при оценке результатов анализа резистентности всегда необходимо использовать актуальные системы интерпретации.

При комбинировании этравирина с ралтегравиром или маравироком сведения, кроме имеющихся по лекарственному взаимодействию, отсутствуют.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени

При применении препарата Интеленс® были отмечены кожные реакции тяжелой степени; в редких случаях (у 55 лет были сравнимы с теми, которые отмечались у более молодых пациентов.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучена, в связи с этим, не рекомендуется его применение в данной группе пациентов.

Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В или С, в связи с имеющимися ограниченными данными по применению у данной категории пациентов. Не следует исключать потенциальный риск повышения уровня ферментов печени.

Перераспределение жировой ткани

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом к началу комбинированной антиретровирусной терапии, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Описаны также случаи развития аутоиммунных заболеваний на фоне синдрома восстановления иммунитета, таких, как тиреотоксикоз. Следует отметить большую вариабельность периода времени возникновения аутоиммунных заболеваний; признаки этих заболеваний могут появиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительно применявших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение этравирина с комбинацией типранавир/ритонавир не рекомендуется по причине значительного фармакокинетического взаимодействия (снижение AUC этравирина на 76%), что может значительно нарушить вирусологический ответ на этравирин. Дополнительную информацию о лекарственных взаимодействиях можно получить в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Беременность и период лактации

Учитывая повышенную экспозицию этравирина во время беременности, необходимо предпринимать меры предостородности у беременных, которым требуется терапия сопутствующими препаратами или имеются сопутствующие заболевания, которые могут дополнительно увеличить экспозицию этравирина.

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному и оценки безопасности для плода, необходимо учитывать данные, полученные у животных и клинический опыт применения у беременных женщин.

Плацентарная передача наблюдалась у крыс, передается ли препарат Интеленс® через плаценту беременных женщин неизвестно. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредоносные последствия на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие.

Основываясь на данных, полученных у животных, риск врожденных нарушений у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают опасений в отношении безопасности, но являются очень ограниченными. В связи с ограниченностью данных по применению препарата во время беременности, применение препарата во время беременности не рекомендовано.

Выделяется ли этравирин с грудным молоком неизвестно. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны осуществлять грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции грудному ребенку.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Интеленс® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. При терапии препаратом Интеленс® отмечались побочные реакции, такие как сонливость и головокружение, с частотой сравнимой с плацебо (см. раздел «Побочные действия»). Хотя Интеленс® не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, следует принимать во внимание профиль побочных реакций на препарат.

Передозировка

Симптомы: данных о передозировке недостаточно. Могут наблюдаться симптомы, отмеченные как наиболее часто встречающиеся побочные реакции препарата Интеленс®, например, сыпь, диарея, тошнота и головная боль.

Лечение: при наличии показаний, выведение неабсорбировавшейся активной субстанции достигается путем индуцированной рвоты. Также, для выведения неабсорбировавшейся активной субстанции допустимо применение активированного угля. Проводят симптоматическую терапию, включая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота этравирина не существует. Диализ малоэффективен.

Формы выпуска и упаковка

По 60 таблеток и 3 мешочка с силикагелевым осушителем помещают в белые полиэтиленовые флаконы высокой плотности с полипропиленовыми крышками с защитой от открывания детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30С. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не применять после истечения срока годности.

Источник