Этинилэстрадиол и эстрадиола валерат в чем разница между ними

Средства заместительной гормонотерапии (часть II)

Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты

МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.

К монофазным препаратам относятся:

Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;

Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;

Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;

Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;

Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.

ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.

К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:

Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);

Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);

Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);

Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).

ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.

Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).

Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.

Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.

Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.

Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.

К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.

Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.

Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.

При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.

Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.

Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).

Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.

Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.

Источник

Комбинированная оральная контрацепция

Согласно печальной статистике в России сохраняется высокая частота абортов, в том числе при первой беременности. В связи с этим остро встает вопрос о современных методах эффективной и безопасной контрацепции, который всегда был и остается широко дискутабельным! Одни утверждают, что контрацепция — это великий грех, другие убеждают, что контрацепция необходима, более того, она полезна для здоровья…

Несмотря на все споры, представление о профилактике нежелательной беременности незначительно отличается от знаний женщин, живших сотни лет назад, отбивавшихся от аистов, которые приносили им детей (рис.).

Еще в 1933 году Раймонд Перл открыл индекс, показывающий эффективность различных методов контрацепции, который был равен числу незапланированных зачатий в течение одного года у 100 женщин при использовании того или иного противозачаточного метода. Чем ниже был этот показатель, тем более надежным являлся метод контрацепции.

С целью определения информированности женщин о различных методах контрацепции (в качестве критерия надежности использован индекс Перла) авторы провели анкетирование 50 врачей-терапевтов в возрасте от 25 до 45 лет, результаты которого представлены в табл. 1–4.

Так, среди ответов по поводу способов естественной контрацепции большая половина респондентов (56%) ответила, что наиболее надежным методом является прерванный половой акт, четверть — календарный метод и 16% — использование презервативов. Многие современные женщины, дабы не обременять себя регулярным приемом препаратов в связи с частым отсутствием постоянного полового партнера и регулярной половой жизни, боясь каких-либо побочных действий, отдают преимущество барьерным методам контрацепции (табл. 2).

Среди методов барьерной контрацепции 62% опрашиваемых женщин выбрали мужские презервативы, 30% — диафрагму, 4% — колпачки и 2% — женские презервативы и колпачки. Что касается химической и хирургической контрацепции, то среди химических методов на первом месте применение спермицидов (94%) и стерилизация (98%) (табл. 3).

В 20–30 годы прошлого столетия стала активно изучаться гормональная контрацепция. Первый гормональный пероральный контрацептив Эновид появился в 1960 году, и с тех пор гормональная контрацепция постоянно развивалась и совершенствовалась. Какие гормоны входят в состав современного комбинированного орального контрацептива (КОК)? Это, прежде всего, гестаген, который обеспечивает контрацептивный эффект за счет блокады овуляции и сгущения шеечной слизи. А также эстроген для обеспечения контроля менструального цикла и сохранения качества жизни женщины.

Всем известно, что эстрогены — важнейшие половые гормоны женского организма. Название «эстроген» происходит от способности этих гормонов вызывать у самок млекопитающих пролиферацию, ороговение и частичное слущивание эпителия влагалища и выделение слущивающимся эпителием специфических веществ (феромонов), привлекающих самцов, т. е. течку (эструс). Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Наиболее активный из эстрогенов — эстрадиол, представляющий собой основной гормон фолликула яичника. В организме быстро инактивируется. В меньших количествах образуются эстрон и эстриол, которые могут быть также продуктами метаболизма эстрадиола.

Прогестагены — это группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. Прогестагены тормозят выработку лютеинизирующего гормона, влияют на пролиферацию слизистой оболочки матки, вызывают обратное развитие гиперплазии эндометрия, усиливают превращение эстрадиола в эстрон и эстриол, расслабляют маточную мускулатуру, увеличивают потенциал покоя миометрия, уменьшают сократимость маточных труб. Недостаток гестагенов в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

В 2009 году ВОЗ признала гормональные контрацептивные методы, обеспечивающие индекс Перла меньше единицы, наиболее приемлемыми и эффективными. Большинство опрошенных авторами респондентов знают лишь о некоторых методах естественной (прерванный половой акт — 56%), барьерной (мужской презерватив — 56%), химической (спермициды — 94%) и хирургической контрацепции (стерилизация — 98%). При этом об оральной гормональной контрацепции знают 94% женщин (табл. 4).

Эффекты современных гормональных контрацептивов многогранны. Они способствуют предупреждению непланируемой беременности, обладают лечебно-профилактическим действием, способствуют реабилитации после гинекологических заболеваний и аборта, применяются в прегравидарной подготовке и обеспечивают повышение качества жизни.

На фоне приема КОК клетка выбирает между состоянием покоя, пролиферацией и апоптозом, и этот выбор зависит от многих факторов, в том числе от экспрессии генов, химических реакций и дисфункции теломер. Теломеры выполняют защитную функцию и представляют собой концевые участки хромосом. Они характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами. При дефиците эстрогенов снижается их число, что приводит к повреждению генной экспрессии, активации апоптоза и гибели клетки.

У эстрогенов выражены также и сосудистые эффекты, в том числе эстроген­обусловленная вазодилатация, регуляция синтеза оксида азота и простагландинов, стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и блокада кальциевых каналов. Поэтому у женщин с гипоэстрогенией имеет место эндотелиальная дисфункция, которая в свою очередь ведет к прогрессированию атеросклероза, артериальной гипертонии.

Авторами проанализировано 190 аутопсий женщин, умерших от ишемической болезни сердца (ИБС), и выявлено, что у 57,6% из них был стенозирующий кальциноз коронарных артерий, а у трети — стенозирующий атеросклероз. При этом у всех имелась атерогенная дислипидемия. А как хорошо известно, эстрогены повышают уровень ЛПВП [1] и снижают уровень ЛПНП [2], что также имеет принципиальное значение в прогрессировании атеросклероза [3].

Сокращение и расслабление гладкомышечных клеток связано с миграцией кальция в цитоплазму клетки и обратно. Накопление кальция внутри клетки приводит к движению актина и миозина, повышая сократимость клетки. Для расслабления клетки необходимо, чтобы кальций ее покинул. Данная физиологическая реакция протекает только при наличии достаточного количества оксида азота. Соответственно, при дефиците оксида азота накопление кальция внутри клетки приводит к отсутствию эффективного расслабления и поддержанию гипертонуса сосудов. Помимо этого, дефицит кальция приводит к дополнительному депонированию кальция внутри гладкомышечных клеток, что также является патологической реакцией, приводящей к дополнительному увеличению тонуса сосудов. При дефиците оксида азота также резко снижается созревание остеобластов, а костное ремоделирование приобретает отрицательный баланс.

При недостатке эстрогенов усугубляется дефицит витамина D₃, что в свою очередь ведет к возрастанию риска сердечно-сосудистой патологии и смертности [4].

Под нашим наблюдением находилось 134 пациента, в том числе 90 женщин с различной соматической патологией, треть из которых были репродуктивного возраста. Среди всех обследованных лишь у 4 пациентов уровень витамина D₃ соответствовал референсным значениям (более 75 нмоль/л), составляя в среднем 86,7 нмоль/л.

Гипоэстрогения очень часто является причиной анемии, т. к. нарушаются процессы нормального эритропоэза. Основной фактор, стимулирующий превращение стволовой клетки в эритроциты, — гормон эритропоэтин. Он вырабатывается почками, в зависимости от уровня тканевой гипоксии. Но для полноценного эритропоэза необходимо достаточное количество железа, фолиевой кислоты и витамина В₁₂ (для синтеза ДНК). Железо из фагоцитированных эритроцитов связывается с трансферрином и транспортируется в костный мозг для повторного использования или хранения. Эстрогены, участвуя в синтезе трансферрина и ферритина, частично регулируют обмен железа, а поэтому их поступление в организм женщины с анемией совместно с солями железа обеспечивает адекватное усвоение и распределение последнего. Таким образом, эстрогены жизненно необходимы для здоровья, обеспечивают профилактику кардиоваскулярных заболеваний, остеопороза, анемий и других состояний, ухудшающих качество жизни и прогноз женщин.

Так почему же при столь очевидных преимуществах эстрогенов женщины постоянно говорят о вреде гормонов? Здесь вновь следует подчеркнуть тезис о необходимости правильной информированности наших женщин. Действительно, при неадекватном дозировании гормонов может нарушаться толерантность к глюкозе, в организме задерживаются натрий и вода, повышается содержание ренина в крови, снижается концентрация антитромбина III и, как следствие, возможно развитие ожирения, артериальной гипертонии, повышение риска тромбозов. Во всех этих случаях речь идет о гиперэстрогении, обусловленной применением гормональной контрацепции c использованием «старых» высокодозированных контрацептивов с дозой этинилэстрадиола не менее 50 мкг. Правда, следует отметить, что препараты старого поколения давно уже не производятся.

Итак, современным женщинам нужен эстроген, обладающий минимумом побочных эффектов и не приводящий к гиперэстрогении! Однако почти во всех КОК, представленных на современном фармацевтическом рынке, эстрогенным компонентом является синтетический стероид — этинил­эстрадиол (EE), обладающий рядом биологических негативных эффектов. Для повышения безопасности и переносимости КОК и для расширения возможности выбора были разработаны препараты, содержащие не синтетические, а натуральные эстрогены, в частности, эстрадиола валерат (EV).

Эстрадиола валерат снабжает женский организм эстрогенами, которые аналогичны вырабатываемым женским организмом в норме (табл. 5).

Вторым компонентом в современном КОК должен являться высокоселективный метаболически нейтральный прогестаген, обладающий мощным влиянием на эндометрий и обеспечивающий надежную стабильность цикла. Диеногест (DNG) — единственный прогестаген, сочетающий свойства производных 19-нортестостерона и прогестерона. Основными предпосылками к применению диеногеста в первой противозачаточной таблетке с эстрадиолом являются:

Клайра — это первый КОК с естественным эстрогеном и прогестагеном, обладающий рядом отличительных характеристик. Данный препарат содержит в себе эстрадиола валерат и диеногест, а его динамический режим дозирования, характеризующийся снижением дозы эстрогена и повышением дозы прогестагена на протяжении 26 дней применения активных таблеток, позволяет надежно подавлять овуляцию и решать проблему недостаточного контроля цикла, наблюдавшегося на фоне ранее предложенных содержащих естественный эстроген КОК. Точность дозировки препарата подобрана с учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла, что позволяет:

Каждый 28-дневный цикл включает в себя 3 мг EV в первые дни приема, что необходимо для быстрого повышения уровня эстрадиола. За этот период происходит начальная пролиферация эндометрия и быстрый гемостаз, что имеет важное значение для стабильности цикла и быстрого завершения периода заключительного кровотечения.

Преобладание эстрогенов в начале цикла также стимулирует синтез рецепторов прогестерона в эндометрии (без эстрогенов эффект прогестагенов не­оптимальный) и обеспечивает необходимое действие диеногеста с середины цикла, таким образом, сохраняя его стабильность. На 3–7 день происходит снижение дозы эстрогена и постепенное увеличение дозы прогестагена, при этом сохраняется баланс между эстрогеном и прогестагеном, а следовательно, обеспечивается надежность контрацепции и стабильность цикла при наименьшей эффективной дозе.

Использование преобладающей дозы прогестагена в 8–24 дни необходимо для надежной контрацепции и стабильности состояния эндометрия до конца цикла (аналогично естественному циклу с преобладанием прогестагена, начиная с середины цикла). Наконец, дозировка EV 1 мг в 25–26 день цикла приводит к резкому снижению уровня прогестерона, что индуцирует кровотечение. Назначение низких доз EV предотвращает снижение уровня эстрадиола в сыворотке, что важно для стабильного уровня эстрогенов в течение всего цикла.

Таким образом, раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 мг дo 2 мг и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла.

Повышающаяся доза прогестагена (от 0 мг до 2 мг и далее до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла.

В клинических исследованиях индекс Перла при применении препарата Клайра в целом составил 0,73 [5]. В сравнительном исследовании, проведенном Ahrendt (2009), на фоне терапии препаратом Клайра не наступило ни одной беременности [6]. Таким образом, Клайра — первый пероральный контрацептивный препарат, который, обеспечивая организм 17 бета-эстрадиолом, идентичным натуральному, является высокоэффективным КОК и ассоциируется с надежным контролем цикла, хорошей переносимостью и положительным воздействием на эмоциональное и физическое самочувствие, практически не влияя на показатели обмена веществ и гемостаза. Все эти аргументы позволяют женщинам оставаться интересными, привлекательными, желанными и способными дарить мужчинам свое сладостное внимание!

Литература

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Сонова, доктор медицинских наук
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
А. В. Носова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Этинилэстрадиол и эстрадиола валерат в чем разница между ними

Кафедра акушерства и гинекологии ИПО Самарского государственного медицинского университета; ЗАО «Медицинская компания ИДК», Самара

Кафедра акушерства и гинекологии ИПО Самарского государственного медицинского университета; ЗАО «Медицинская компания ИДК», Самара

Фундаментальные и клинические аспекты использования натуральных эстрогенов в составе современной комбинированной гормональной контрацепции (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2012;(5): 22-26

Лизнева Д. В., Синицына А. И. Фундаментальные и клинические аспекты использования натуральных эстрогенов в составе современной комбинированной гормональной контрацепции (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2012;(5):22-26.
Lizneva D V, Sinitsyna A I. FUNDAMENTAL AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF NATURAL ESTROGENS AS A PART OF MODERN COMBINED ORAL CONTRACEPTION (A REVIEW). Russian Journal of Human Reproduction. 2012;(5):22-26.

Кафедра акушерства и гинекологии ИПО Самарского государственного медицинского университета; ЗАО «Медицинская компания ИДК», Самара

Представлены современные данные исследований по особенностям фармакокинетики, метаболизма, биологических эффектов натуральных эстрогенов в составе комбинированной гормональной контрацепции.

Кафедра акушерства и гинекологии ИПО Самарского государственного медицинского университета; ЗАО «Медицинская компания ИДК», Самара

Кафедра акушерства и гинекологии ИПО Самарского государственного медицинского университета; ЗАО «Медицинская компания ИДК», Самара

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) более 50 лет используются женщинами всего мира с целью предотвращения нежелательной беременности. Побочные эффекты при приеме этой группы препаратов являются предметом обширной дискуссии. Для улучшения переносимости и безопасности КОК на протяжении многих лет в их составе происходили значительные изменения. Менялись доза, тип эстрогенного и гестагенного компонентов, режим дозирования. Сегодня для возможного применения в составе новых оральных контрацептивов исследуются новые типы эстрогенов, в частности эстетриол — фетальный эстроген, который в настоящий момент проходит клинические исследования в комбинации с прогестинами, оказывающими мощное антигонадотропное действие. Относительно недавно с целью повышения безопасности КОК были созданы препараты, содержащие натуральные эстрогены, такие как 17β-эстрадиол и эстрадиола валерат. В связи с этим в гинекологии сегодня используется понятие натуральной оральной контрацепции (НОК). Рассмотрим клинические и фундаментальные особенности данной группы препаратов.

Особенности фармакокинетики эстрадиола (Э) и эстрадиола валерата (ЭВ). При приеме внутрь Э его фармакокинетика отличается от фармакокинетики большинства других половых стероидов. В то время как в сыворотке крови концентрация этинилэстрадиола (ЭЭ), эстриола и прогестагенов достигает максимума через 1—3 ч с последующим быстрым спадом, уровень Э остается повышенным в течение 12 ч и медленно снижается в течение последующего времени [1, 2]. Это связано со специфическими особенностями метаболизма Э, который быстро и интенсивно трансформируется в желудочно-кишечном тракте и печени в эстрон и эстрона сульфат. Оба метаболита циркулируют в высоких концентрациях и служат гормонально инертным резервуаром Э, который вновь образуется из эстрона после конверсии. При этом фармакокинетика ЭВ идентична таковой у Э [1, 2]. Через 24 ч после однократного применения Э или ЭВ в сыворотке крови уровень Э по-прежнему значительно выше исходного. Следовательно, ежедневное применение одной и той же дозы приводит к увеличению уровня препарата в течение нескольких дней (рис. 1) Рисунок 1. Сывороточные концентрации эстрона и эстрона сульфата при применении 2 мг ЭВ в течение 12 ч [1]. [2—4]. В связи с этим в КОК, содержащем ЭВ/ДНГ (диеногест), используется постепенное снижение дозы ЭВ, что способствует поддержанию его стабильной концентрации в течение цикла [5].

Влияние на липидный профиль. Эстрогенный компонент гормональных контрацептивов при пероральном приеме вызывает тенденцию к увеличению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Фармакологические дозы эстрогенов повышают активность рецепторов ЛПНП за счет увеличения синтеза матричной РНК [35]. Тип гестагена, его доза, степень его андрогенной/антиандрогенной активности определяют, насколько он модифицирует эти эффекты ЭЭ [6, 7]. Прогестины с андрогенной активностью оказывают негативное влияние на уровень холестерина и ЛПВП [8]. Натуральные эстрогены в отличие от ЭЭ имеют менее выраженное влияние на липидный спектр [9]. В частности, в клинических исследованиях при сравнении влияния ЭВ в сочетании с гестагенами — ДНГ и трехфазным левоноргестрел (ЛНГ), содержащим КОК, — на липидные параметры было выявлено изменение уровня ЛПВП, составившее 7,9±21,8% в группе женщин, использующих КОК, содержащий ЭВ и ДНГ, и –2,3±14,4% — при применении КОК, содержащего ЭЭ и ЛНГ (p=0,055). Изменения для ЛПНП составили –6,5±15,9 и –3,0±17,4% соответственно (p=0,458) [9]. Изменения липидных параметров при использовании НОК минимальны и более благоприятны по сравнению с ЭЭ и ЛНГ-содержащими КОК [10].

Влияние на гемостаз. Влияние на гемостатические параметры — одно из наиболее значимых побочных явлений, связанных с приемом контрацептивных стероидов. В современной литературе широко дискутируется связь между изменениями уровня суррогатных маркеров гемостаза при приеме КОК и их трансляцией в клинические риски тромбозов [11]. Исследования показывают, что применение КОК вызывает увеличение уровня фибриногена, фрагментов протромбина 1+2, D-димеров, плазминогена, комплекса плазмин—антиплазмин, протеина С, снижение активности антитромбина III, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена [12, 13]. Однако до сегодняшнего дня не было выявлено связи изменений конкретных гемостатических параметров при приеме КОК с частотой венозной тромбоэмболии. Изолированный прием большинства прогестинов не вызывает изменения параметров гемостаза, однако в комбинации с ЭЭ они могут модифицировать его действие. Среди эстрогенов наиболее выраженное влияние на гемостаз оказывает ЭЭ. При пероральном приеме биодоступность ЭЭ достигает 60%, что предполагает эффект первичного прохождения через печень [14]. Период полувыведения ЭЭ и его метаболитов составляет от 8,8 до 11,2 ч [14]. K. Steingold и соавт. [15] in vivo исследовали особенности циркуляции различных эстрогенов при пероральном приеме в мозге, матке и печени. Было выявлено увеличение поступления ЭЭ в печень по сравнению с маткой и центральной нервной системой. Далее U. Gobelsman и соавт. [16] исследовали, насколько вагинальное применение ЭЭ может селективно снизить это влияние. В результате было выявлено, что вагинальный прием ЭЭ не снижает его гепатоцеллюлярных эффектов. Авторы пришли к выводу, что выраженное воздействие ЭЭ на печень вызывает 17α-этинильная группа, которая приводит к его медленному метаболизму и длительному нахождению в ткани печени; роль эффекта первого прохождения через печень в данной ситуации незначительна. При применении НОК не отмечается столь выраженного воздействия на печень, так как под воздействием фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы натуральные эстрогены метаболизируются в малоактивный эстрон. При этом если оценивать в качестве конечных точек различные маркеры эстрогенной активности, то ЭЭ является в 200—20 000 раз более мощным эстрогеном, чем Э [17, 18]. В целом изменения гемостатических параметров при приеме НОК минимальны [19].

Абсолютное изменение уровня фрагмента протромбина 1+2 было ниже при применении ЭВ/ДНГ по сравнению с ЭЭ/ЛНГ, хотя разница не достигла статистической значимости. Абсолютное изменение уровня D-димера при применении НОК было значительно ниже, чем при использовании ЭЭ/ЛНГ. Уровень резистентности к активированному протеину С оставался стабильным во время лечения ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ. Не отмечалось изменения чувствительности к активированному протеину С при применении ЭВ/ДНГ с учетом незначительного увеличения его уровня при использовании ЭЭ/ЛНГ. Таким образом, изменения гемостатических факторов были менее выражены при применении контрацептива с натуральным эстрогеном. Уровень других печеночных протеинов, в частности сексстероидсвязывающего глобулина, увеличился в меньшей степени под действием ЭВ/ДНГ, а именно на 62,7% (±50,5%) по сравнению с 111,6% (±48,0%) у женщин, рандомизированных для получения ЭЭ/ЛНГ [20, 21]. Таким образом, НОК сегодня оказывает минимальное влияние на гемостатические параметры и другие белки печени, но необходимо время, чтобы определить, действительно ли это может снизить клинические риски тромбозов.

Влияние на эпителий влагалища и половую функцию. При метаболизме ЭВ образуется небольшое количество эстриола. Отмечается высокая специфичность связывания данного эстрогена с эстрогенными рецепторами в уретре и мочевом пузыре, матке и влагалище и его выраженное пролиферативное действие. ЭЭ и его метаболиты не оказывают специфического позитивного влияния на эпителий влагалища [22, 23]. Экстраполируя исследования из области заместительной гормональной терапии, следует отметить, что применение натуральных эстрогенов перорально либо вагинально вызывает выраженное увлажнение гениталий и снижение диспареунии, что отмечалось и при пероральном, и при вагинальном применении 17β-эстрадиола [24], однако в настоящее время сложно оценить значение этого факта при использовании НОК.

В пилотном исследовании ЭВ-содержащих КОК в течение 6 циклов приема было показано, что КОК с ЭВ/ДНГ вызывает снижение диспареунии и оказывает позитивное влияние на сексуальную функцию в целом по сравнению с базальными показателями. При этом все женщины сообщили о снижении диспареунии на 3-м и 6-м цикле приема (p Рисунок 2. Среднее изменение параметров сексуальной функции у женщин с гипоактивным расстройством сексуального желания при приеме ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ на 6-м цикле. Однако по сравнению с базальным уровнем оба КОК значимо улучшали сексуальную функцию женщин с КОК-ассоциированной сексуальной дисфункцией (рис. 3). Рисунок 3. Сумма баллов сексуального желания и возбуждения по шкале FSFI: исходная и на 6-м цикле применения у женщин с гипоактивным расстройством сексуального желания при приеме ЭВ/ДНГ.

Таким образом, ЭВ/ДНГ-содержащий КОК оказался сопоставимо эффективным с ЭЭ/ЛНГ-содержащим препаратом для лечения сексуальной дисфункции у женщин, возникшей на фоне приема комбинированной гормональной контрацепции. Можно предположить, что данные эффекты реализованы прежде всего за счет натурального эстрогена в его составе, так как ДНГ относится к группе прогестинов, обладающих антиандрогенными свойствами, и способен повышать уровень глобулинсвязывающих половых стероидов, соответственно снижая уровень свободных андрогенов, в отличие от ЛНГ, который оказывает остаточное андрогенное действие.

Влияние на ЦНС. Фундаментальные исследования показали, что Э связывается с обоими рецепторами ЦНС с одинаковой аффинностью. У синтетических эстрогенов предполагается большая тропность к α-рецепторам, вследствие чего возможна некоторая разница в их клинических эффектах [27, 28]. Исследования в области заместительной гормонотерапии показали, что при использовании натурального Э отмечается уменьшение тревожности и депрессии за счет стимуляции ERβ [29]. Доклинические и клинические исследования с использованием 17β-эстрадиола выявили его благотворное влияние на когнитивную функцию, проблемы старения мозга, словесную память, производительность в области конкретных познавательных задач, эстрогенопосредованное увеличение мозгового кровотока при назначении в условиях эстрогендефицита (овариэктомия, перименопауза или ранняя постменопауза) [30]. Интересны результаты открытого сравнительного исследования по применению инъекционного контрацептива, содержащего 5 мг ЭВ и 50 мг норэтистерона, по сравнению с КОК, содержащим 0,03 мкг ЭЭ и 0,15 мг ЛНГ. Выявлено, что группа, получавшая контрацептив с натуральным эстрогеном, имела более значимую положительную динамику в отношении исходов по социальному риску, уверенности, психиатрическим проблемам, потреблению алкоголя и количеству сексуальных партнеров по сравнению с группой, получавшей ЭЭ/ЛНГ [31].

В сравнительном исследовании, проведенном в Европе в течение 7 циклов, показатели эмоционального благополучия при приеме ЭВ/ДНГ были незначительно выше, чем при приеме ЭЭ/ЛНГ. В частности, эмоциональное благополучие было таким же (75,4% против 74,2%), лучше (13,8% против 11,8%) или значительно лучше (4,3% против 4,3%) у женщин, которые получали ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ соответственно (рис. 4) [32]. Рисунок 4. Сумма баллов сексуального желания и возбуждения по шкале FSFI: исходная и на 6-м цикле применения у женщин с гипоактивным расстройством сексуального желания при приеме ЭВ/ДНГ.

Влияние на миометрий и эндометрий. Использование натурального Э вызывает выраженный утеротропный эффект. При назначении ЭЭ и 17β-эстрадиола 3-дневному потомству крыс было показано, что применение 17β-эстрадиола способствует большему увеличению массы матки по сравнению с ЭЭ [3, 33]. Теоретически НОК может являться вариантом контрацепции у подростков с гипогонадизмом, но до настоящего момента отсутствуют исследования по данной тематике.

Влияние на эндометрий: при разработке НОК возникли трудности, так как большинство прогестинов, входящих в состав КОК, стимулируют 17β-дегидрогеназу, которая превращает Э в малоактивный эстрон, и снижают концентрацию ядерных рецепторов в эндометрии к прогестерону, что уменьшает биодоступность Э и ведет к появлению нерегулярного цикла [34]. Предыдущие попытки использовать натуральные эстрогены, такие как Э, для гормональной контрацепции были неудовлетворительными с точки зрения контроля цикла из-за использования субоптимальных доз Э и некорректного соотношения эстрогенов и прогестина. При создании ЭВ/ДНГ— содержащего КОК контроль цикла осуществлялся за счет использования ДНГ — гестагена, стабилизирующего эндометрий и оказывающего выраженное антипролиферативное и стабилизирующее эндометрий действие [34], а также за счет динамического режима дозирования ЭВ.

Заключение

Сегодня применение НОК ставит перед клиницистами вопрос о специфике ее клинического действия. Фармакокинетика ЭВ идентична таковой эндогенного Э. Метаболизм и биологические действия ЭВ сходны с таковыми эндогенного эстрогена. Эстрон и эстрона сульфат, образующиеся в результате метаболизма ЭВ, представляют собой «депо» Э, что обеспечивает его стабильную концентрацию при снижении дозы. Изменения липидных параметров и суррогатных маркеров гемостаза минимально выражены при приеме КОК с натуральным эстрогеном. Требуется время, чтобы определить, как это будет транслироваться в клинические риски тромбозов. Применение НОК позитивно влияет на сексуальную функцию у женщин. Предположительно, НОК оказывает позитивное действие на эпителий влагалища и ЦНС. Требуются дальнейшие исследования по прямому сравнению КОК, содержащих ЭЭ и ЭВ, для выявления клинического значения данной информации.

Источник