Эвиплера что за препарат

История одной таблетки

Елена Долженко СПИД.ЦЕНТР

СПИД.ЦЕНТР рассказывает об истории антиретровирусных препаратов «все в одном» с момента их появления, а также о преимуществах приема однотаблеточной схемы.

История антиретровирусной (АРВ) терапии едва разменяла третий десяток, но это был колоссальный путь. Если в 1996 году пациентам были доступны только токсичные и малоэффективные лекарства, которые нужно было пить каждый день и горстями, то уже сейчас вовсю испытывают инъекции, способные подавлять размножение вируса на несколько месяцев. Но это на западе.

Во-первых, они берут количеством: для подавления вирусной нагрузки человек принимает всего одну таблетку в день вместо четырех – восьми. Благодаря этому людям, живущим с ВИЧ, не приходится подчинять свое расписание приёму лекарств, не приходится таскать с собой мешок таблеток на случай, если ночуешь не дома, не приходится испытывать столько дискомфорта при проглатывании таблеток (да, для некоторых людей это стресс), не приходится ловить на себе косые взгляды и объяснять случайным людям особенности своего диагноза.

Приверженность к лечению – аккуратный и ежедневный прием лекарств –главное условие успешной терапии ВИЧ-инфекции. Чтобы ее достичь, таблеток в схеме должно быть меньше.

Плохая новость: в России пока недоступны все комбинированные формы, которые есть в мире. Но нужно подготовиться к тому, что когда-то они будут и у нас. Поэтому мы решили вспомнить историю таблеток “все в одном” с момента их появления.

Все больше исследований доказывают, что терапия ВИЧ-инфекции таблетками “все в одном” показывает лучшие результаты, чем схемы с несколькими таблетками, прежде всего, благодаря большей приверженности: у таких пациентов меньше случаев прерываний терапии и достоверно чаще отмечается неопределяемая вирусная нагрузка. Широкое внедрение “монорежимов” – это не прихоть, а необходимость.

Атрипла

Препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США 12 июля 2006 года.

Ветеран монорежима представляет собой комбинацию из 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) и 600 мг эфавиренза. Препарат имеет ряд побочных эффектов. Среди них головокружение, головная боль, боли в животе. Длительный прием TDF может негативно влиять на состояние костей и почек. Препарат рекомендуют принимать на пустой желудок или с пищей (нежирной) – в зависимости от реакции организма. Лекарство также может взаимодействовать с другими препаратами.

Несмотря на все недостатки, Атрипла остается одним из двух препаратов “все в одном”, которые доступны в России.

Эвиплера/ Комплера

Препарат одобрен FDA в августе 2011 года.

Содержит 200 мг эмтрицитабина, 300 мг TDF и 25 мг рилпивирина. Принимают с едой. Препарат подходит как для новичков, которые раньше не принимали терапию, так и для тех, кто хочет перейти на него с другой схемы лекарств.

Побочные эффекты (повышенный уровень холестерина, потеря аппетита, депрессия, слишком яркие сны, тошнота, рвота, головные боли) выражены меньше, чем у Атриплы, за счет содержания рилпивирина вместо эфавиренза.

Эвиплеру стоит с осторожностью принимать с препаратами против эпилепсии (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал), антибиотиками для лечения туберкулеза (рифампицин, рифабутин) и со зверобоем. Действие препарата также могут блокировать лекарства от изжоги (Гевискон, Ренни), препараты из группы омепразола. Поэтому пациентов настоятельно просят сообщать врачу, принимают ли они лекарства для желудка, даже если это происходит не ежедневно.

Второй и пока последний в списке препарат, доступный в России.

Стрибилд (Стрибильд)

Препарат одобрен FDA в августе 2012 года.

Комбинация 200 мг эмтрицитабина, 300 мг TDF, 150 мг элвитегравира и 150 мг кобицистата (препарат-бустер). Принимают один раз в день с едой.

Побочные эффекты схожи с Эвиплерой. Противопоказано пить препарат одновременно с добавками, содержащими кальций, железо, магний, алюминий или цинк. Промежуток между приемом должен составлять не менее 4 часов. Совместный прием гормональных препаратов требует консультации специалиста.

Триумек (Трайомек)

Препарат одобрен FDA в августе 2014 года.

Объединяет 50 мг долутегравира, 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина. Лекарство нужно принимать с едой или без еды, но лучше утром, поскольку вечерний прием долутегравира может вызвать бессонницу.

Помимо стандартных побочных эффектов (сонливость, депрессия, головная боль) выделяют боли в суставах, ринит, кашель, желудочный рефлюкс и потерю аппетита. Как и Стрибилд, Триумек плохо сочетается с препаратами кальция и железа. Кроме того, абакавир и долутегравир могу вызывать аллергическую реакцию.

Генвойя

Препарат одобрен FDA в ноябре 2015 года.

Генвойя – это 200 мг эмтрицитабина, 10 мг тенофовира алафенамида (TAF), 150 мг эльвитрагравира и 150 мг кобицистата. Принимается с едой.

Побочные эффекты фактически аналогичны тем, что наблюдаются у Стрибилда, но с небольшой разницей. В составе Генвойи содержится так называемый “новый” тенофовир. При равном противовирусном эффекте и практически одинаковой цене, схема с TAF имеет значительно меньше побочных эффектов. Благодаря этому FDA исключило из аннотации к препарату предупреждение о негативном воздействии на костную ткань. Стоит отметить, что в США уже обновляют рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции, где Стрибилд отходит на второй план как устаревший, а предпочтение отдают Генвойе.

Одефси

Препарат одобрен в марте 2016 года.

Состоит из 25 мг рилпивирина, 200 мг эмтрицитабина и 25 мг TAF. Аналог Эвиплеры/Комплеры, но с “новым” тенофовиром вместо “старого”.

Принимают один раз в день с пищей. Побочные эффекты и рекомендации по лекарственной сочетаемости аналогичны Эвиплере. Одефси, как и Генвойя, гораздо меньше влияет на состояние почек и костей за счет содержания TAF.

Не рекомендуется применять совместно с омепразолом (препарат для лечения гастрита и язвы). Кроме того, некоторые антибиотики для лечения туберкулеза могут снижать уровень TAF.

Юлука (Джулука)

Препарат одобрен FDA в ноябре 2017 года.

Первый полный безнуклеозидный режим терапии, в котором содержится только два препарата вместо трёх и более, как в стандартных схемах лечения ВИЧ-инфекции. Содержит 50 мг долутегравира и 25 мг рилпивирина. Подходит для продолжения терапии пациентов, чья вирусная нагрузка стабильно подавлена последние полгода или дольше.
Побочные эффекты те же, что и у долутегравира и рилпивирина. Но уже сейчас специалисты FDA отмечают, что токсичность препарата ниже, чем у классических схем из трех-четырех препаратов. Это связано с меньших количеством действующих веществ и отсутствием в схеме нуклеозидных (нуклеотидных) аналогов.

Перед началом приёма стоит исключить мутации вируса, которые ведут к резистентности к рилпивирину.

Биктарви

Препарат одобрен FDA в феврале 2018 года.

Содержит 200 мг эмтрицитабина и 25 мг TAF и 50 мг нового препарата под названием биктегравир. Известно, что производитель биктегравира пока не собирается выпускать его в форме отдельной таблетки – только в составе комбинированной формы.

Новый препарат считается одним из самых минимальных по количеству действующего вещества. При приеме «Биктарви» рекомендуют контролировать функцию почек.

Symfi и Symfi Lo

Препарат одобрен FDA в марте 2018 года.

Symfi включает 600 мг эфавиренза, 300 мг ламивудина и (внезапно) 300 мг TDF. Symfi Lo содержит 400 (а не 600) мг эфавиренца, 300 мг ламивудина и 300 мг TDF. Принимать рекомендуют натощак.

За счёт содержания TDF препарат может вызывать проблемы с почками и костями. У некоторые пациентов на фоне приёма препарата развивается депрессия.

У Symfi Lo лучше переносимость, благодаря меньшей дозе эфавиренза.

Symtuza

Препарат одобрен FDA в июле 2018 года.

Новейший препарат включает 800 мг дарунавира, 150 мг кобицистата, 200 мг эмтрицитабина и 10 мг TAF.

Противопоказания и побочные эффекты аналогичны препаратам с теми же действующими веществами. Однако токсичное влияние на почки и скелет ниже, благодаря малому содержанию тенофовира.

При этом, кобицистат может усиливать действие других препаратов, потенциально увеличивая риск серьезных побочных эффектов.

Источник

Эвиплера (Eviplera) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено и расфасовано:

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Активные вещества

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эвиплера

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета, капсулообразные; на одной стороне выгравировано «GSI»; на поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

* силикагель в пакетиках или контейнерах пластиковых.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль.

Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.007 до 0.075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-1/IIIB 0.73 нмоль (0.27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0.07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, K70E, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L и сочетание мутаций L100I+K103N (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антирстровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В анализе резистентности было использовано более широкое определение вирусологической неудачи, чем в первичном анализе эффективности. В объединенном 96-недельном анализе резистентности у пациентов, получавших рилпивирин в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом, более высокий риск вирусологической неудачи наблюдался у пациентов в группе рилпивирина в течение первых 48 недель этих исследований (11.5% в группе рилпивирина и 4.2% в группе эфавиренза), в то время как более низкая вероятность вирусологической неудачи, схожая в обеих группах терапии, наблюдалась с недели 48 по неделю 96 (15 пациентов, или 2.7%, в группе рилпивирина и 14 пациентов, или 2.6%, в группе эфавиренза). Из этих вирусологических неудач 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (эфавиренз) пациентов имели изначальную вирусную нагрузку ≤100000 копий/мл.

В объединенном анализе данных резистентности, полученных в ходе 96 недель клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил + рилпивирина гидрохлорид, у 78 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по наличию генотипической резистентности была доступна для 71 из 78 пациентов. В этом анализе были установлены мутации, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, Е138K/Q, V179I, Y181С, V189I, Н221Y и F227C. Наиболее часто встречающиеся мутации были одинаковыми в анализе на 48-й и 96-й неделях. В исследованиях наличие таких мутаций как V901 и V189I в начале терапии не оказало влияние на эффективность лечения. Замена Е138К наиболее часто возникала во время лечения рилпивирином, особенно в сочетании с заменой M184I. У 52% пациентов с вирусологической неудачей в группе рилпивирина совместно наблюдались мутации резистентности к НИОТ и ННИОТ. Мутации, связанные с резистентностью к НИОТ и выявленные во время терапии у 3 и более пациентов: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

На 96-й неделе количество пациентов с заменой, связанной с резистентностью и/или с фенотипической резистентностью к рилпивирину оказалось меньше в группе рилпивирина с изначальной вирусной нагрузкой ≤100000 копий/мл (7/288), по сравнению с пациентами с изначальной вирусной нагрузкой >100000 копий/мл (30/262). Среди пациентов, у которых появилась резистентность к рилпивирину, 4 из 7 пациентов с изначальной вирусной нагрузкой ≤100000 копий/мл и 28 из 30 пациентов с изначальной вирусной нагрузкой >100000 копий/мл имели перекрестную резистентность к другим ННИОТ.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне RТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I. Замена K103N самостоятельно не приводила к снижению чувствительности к рилпивирину, однако комбинация K103N и L100I приводила к 7-кратному снижению чувствительности к рилпивирину. В другом исследовании замена Y188L приводила к 9-кратному снижению чувствительности к рилпивирину в клинических изолятах и к 6-кратному у сайт-специфических мутантов.

Тенофовир: мутации в кодонах K65R и K70E вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Информация о резистентности, включая перекрестную резистентность к другим ННИОТ, у пациентов с вирусологической неудачей, получавших рилпивирина гидрохлорид в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом, полученная в объединенном анализе данных клинических исследований III фазы (С209 и С215), представлена в таблице ниже.

Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность, согласно объединенному анализу данных клинических исследований С209 и С215 для пациентов, получавших рилпивирина гидрохлорид в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом на неделе 96 (на основании анализа резистентности)

1 Фенотипическая резистентность к рилпивирину (изменение >3.7 раза по сравнению с контролем).

2 Фенотипическая резистентность (Antivirogram).

Влияние на ЭКГ

Влияние рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут на интервал QT_cF оценивалось в рандомизированном плацебо и активном (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) контролируемом перекрестном исследовании у 60 здоровых взрослых, с 13 измерениями в течение 24 ч в устойчивом состоянии. Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут не связан с клинически значимым эффектом на QT_c.

Когда дозы рилпивирина, превышающие терапевтические (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) были изучены у здоровых взрослых добровольцев, максимальные среднеквадратичные (95% верхний предел достоверности) различия в интервале QT_cF от плацебо после базовой коррекции составляли 10.7 (15.3) и 23.3 (28.4) мс соответственно. Постоянное введение рилпивирина в дозе 75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут приводило к увеличению среднего значения C_max в плазме примерно в 2.6 раза и 6.7 раза соответственно, по сравнению со средним значением C_max в стабильном состоянии, наблюдаемым при рекомендуемой дозе рилпивирина 25 мг 1 раз/сут.

Беременность

Рилпивирин в комбинации с базовой схемой терапии изучался в клиническом исследовании у 19 беременных женщин во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Согласно данным фармакокинетики концентрация в плазме крови (AUC) рилпивирина как части схемы антиретровирусной терапии была примерно на 30% ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом (6-12 недель). На протяжении всего периода исследования сохранялся вирусологический ответ. Ни у одного из 10 детей, рожденных у матерей, которые завершили исследование и для которых был доступен статус ВИЧ-инфекции, не произошло передачи вируса от матери к ребенку. Рилпивирин хорошо переносился во время беременности и в послеродовом периоде. Не выявлено новых нежелательных явлений по сравнению с известным профилем безопасности рилпивирина у взрослых пациентов с ВИЧ-1.

Фармакокинетика

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Эвиплера, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.

Прием препарата Эвиплера вместе с легким приемом пищи (390 ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. C_max и AUC рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. C_max и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема препарата Эвиплера вместе с пищей эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался из ЖКТ с достижением C_max в плазме в течение 2.5 ч.

C_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а C_max рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции препарат Эвиплера следует принимать вместе с пищей.

После в/в введения V_d отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабииа с белками плазмы человека составляет 14 С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6.1% соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина ( 80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при КК 50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при КК 30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при КК 10-29 мл/мин).

Средняя концентрация (% CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг×ч/мл, 25 (23%) мкг×ч/мл и 34 (6%) мкг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Средняя концентрация (% CV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) нг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг×ч/мл, 6009 (42%) нг×ч/мл и 15985 (45%) нг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, концентрация между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 ч до 42857 нг×ч/мл (29%) у тенофовира.

Было проведено небольшое клиническое исследование, чтобы установить безопасность, противовирусную активность и фармакокинетику тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с изначальным КК от 50 до 60 мл/мин, получавших однократную ежедневную дозу, наблюдалось увеличение концентрации тенофовира в 2-4 раза и ухудшение функции почек.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (% CV) C_max и AUC_0-∞ тенофовира составили 223 (34.8%) нг/мл и 2050 (50.8%) нг×ч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46.0%) нг/мл и 2310 (43.5%) нг×ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24.8%) нг×ч/мл и 2740 (44.0%) нг×ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Беременность и послеродовый период. Концентрация общего рилпивирина в плазме крови после приема рилпивирина 25 мг 1 раз/сут в рамках схемы антиретровирусной терапии была ниже во время беременности (одинаковой во II и III триместрах) по сравнению с послеродовым периодом. Снижение концентрации свободного (т.е. активного) рилпивирина во время беременности по сравнению с послеродовым периодом было менее выраженным, чем для общего рилпивирина. У женщин, получавших рилпивирин по 25 мг 1 раз/сут во II триместре беременности, средние индивидуальные значения C_max, AUC₂₄ и C_min общего рилпивирина были, соответственно, на 21%, 29% и 35% ниже, чем в послеродовом периоде; в III триместре беременности значения C_max, AUC₂₄ и C_min были, соответственно, на 20%, 31% и 42% ниже, чем в послеродовом периоде.

Показания препарата Эвиплера

Режим дозирования

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг

Препарат Эвиплера применяется только перорально, по 1 таблетке 1 раз/сут вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.

В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабииа, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 ч после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарате Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 ч после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

В случае необходимости совместного применения препарата Эвиплера и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабииа и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

1 Побочная реакция, определенная для эмтрицитабина.

2 Побочная реакция, определенная для рилпивирина гидрохлорида.

3 Побочная реакция, определенная для тенофовира дизопроксила.

4 Анемия наблюдалась часто и изменение цвета кожи (усиление пигментации) наблюдалось очень часто при применении эмтрицитабина у детей (см. подраздел «Дети»).

5 Данная побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной почечной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила.

6 Данная побочная реакция была редкой для тенофовира дизопроксила. Также при постмаркетинговом наблюдении она была идентифицирована как побочная реакция для эмтрицитабина, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях применения эмтрицитабина у ВИЧ-инфицированных взрослых или детей. Категория частоты «нечасто» была присвоена исходя из статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших эмтрицитабин в этих клинических исследованиях (n=1563).

7 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении препарата Эвиплера (фиксированная комбинация доз), но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях препарата Эвиплера. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию препарата Эвиплера или всех его компонентов в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=1261).

* Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении тенофовира дизопроксила, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях и в программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=7319).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила, отклонения в КК в крови полностью не купировались. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек (например, у пациентов с исходными факторами риска со стороны почек, с ярко выраженной ВИЧ-инфекцией или у пациентов, одновременно принимающих нефротоксичные препараты) существует повышенный риск неполного восстановления функции почек после отмены тенофовира дизопроксила.

Взаимодействие с диданозином

Совместное применение препарата Эвиплера и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40-60% повышению системной концентрации диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.

Вес, концентрация липидов и глюкозы в крови могут повышаться на фоне антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались аутоиммунные реакции (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Тяжелые кожные реакции

В пострегистрационном периоде отмечались тяжелые кожные реакции с системными проявлениями, включая сыпь, сопровождаемую лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышением значений функциональных проб печени и/или эозинофилией.

Особые группы пациентов

Профиль безопасности препарата Эвиплера при применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставим с таковым у взрослых.

Препарат Эвиплера не изучался у пациентов в возрасте старше 65 лет. Так как у пожилых пациентов часто отмечается снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эвиплера таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с тем, что тенофовира дизопроксил может вызывать токсическое поражение почек, для всех пациентов с нарушением функции почек и принимающих препарат Эвиплера рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после отмены лечения

У пациентов с ВИЧ, ко-инфицированных вирусом гепатита В, после отмены терапии возникали клинические и лабораторные признаки гепатита.

Противопоказания к применению

1 В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг 1 раз/сут.

2 Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.

3 В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата.

4 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

5 Исследование проводилось с добавлением 100 мг воксилапревира, чтобы достичь концентрации воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.

6 Исследование проводилось с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира алафенамид.

Источник