Фебуксостат или аллопуринол что выбрать

Фебуксостат или аллопуринол что выбрать

ИМ — инфаркт миокарда

ККр — клиренс креатинина

МК — мочевая кислота

НПВП — нестероидные противовоспалительные

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

Предпосылки к проведению исследования

Подагра представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся гиперурикемией, артропатией, образованием тофусов и уролитиазом, которое сопровождается увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронических болезней почек [1]. У больных с подагрой риск развития осложнений ССЗ, включая риск смерти, существенно выше, чем у лиц без подагры [2, 3]. Опубликование экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов рекомендательного документа, в котором подчеркивались требования к оценке безопасности гипогликемических препаратов по влиянию на риск развития осложнений ССЗ [4], стало основанием для проверки в сходных исследованиях такой безопасности и других терапевтических средств, включая препараты для лечения больных подагрой.

Фебуксостат — непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, который используют для уменьшения выраженности гиперурикемии у больных с подагрой. Фебуксостат подавляет как окисленные, так и редуцированные формы ксантиноксидазы и уменьшает образование мочевой кислоты (МК) [5]. Применение фебуксостата обеспечивает высокоселективное и мощное подавление ксантиноксидазы и более выраженную гипоурикемическую активность по сравнению с применением аллопуринола в обычно применяемых дозах [6]. В период разработки прием фебуксостата сравнивали с приемом плацебо и аллопуринола в ходе выполнения клинических исследований, включавших более 5000 больных с подагрой [5—7]. Результаты таких исследований позволяли предположить небольшое увеличение частоты развития осложнений ССЗ при применении фебуксостата.

Цель исследования

В соответствии с требованиями Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов проверить гипотезу о том, что прием фебуксостата не менее безопасен, чем прием аллопуринола, по влиянию на риск развития тяжелых осложнений ССЗ у больных с подагрой и установленным диагнозом ССЗ.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, выполненное в 320 исследовательских центрах Северной Америки, для проверки гипотезы о не менее высокой безопасности применения фебуксостата по сравнению с аллопуринолом; медиана продолжительности наблюдения 32 мес (максимальная продолжительность наблюдения 85 мес).

Больные

В исследование включали больных, у которых была диагностирована подагра в соответствии с критериями Американской ассоциации ревматологов [8] и в анамнезе было указание на ССЗ до рандомизации. Кроме того, для включения в исследование требовалось, чтобы концентрация МК была не менее 420 мкмоль/л или не менее 360 мкмоль/л при недостаточно эффективно леченной подагре после фазы вымывания в течение 1—3 нед, в которой больной не принимал ранее применяемые препараты для лечения подагры. ССЗ в анамнезе было критерием включения в исследование, если больной ранее переносил инфаркт миокарда (ИМ), госпитализировался по поводу нестабильной стенокардии, переносил инсульт, госпитализировался по поводу преходящего нарушения мозгового кровообращения, имел заболевание периферических сосудов, а также сахарный диабет с признаками микро- или макрососудистого заболевания. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице. Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование Примечание. Данные представлены как число больных в процентах, среднее ± стандартное отклонение или медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ХБП — хроническая болезнь почек.

Вмешательство

Больных распределяли в группу фебуксостата или группу аллопуринола. Оба препарата назначали 1 раз в день. Рандомизацию выполняли со стратификацией в зависимости от рассчитанного клиренса креатинина (ККр) при включении в исследование (60 мл/мин и более или в диапазоне от 30 мл/мин и более до менее 60 мл/мин).

Дозу аллопуринола подбирали в зависимости от функции почек. Больные, у которых рассчитанный ККр был не менее 60 мл/мин, начинали принимать аллопуринол по 300 мг 1 раз в сутки, а затем дозу увеличивали на 100 мг каждый месяц либо до достижения концентрации МК менее 360 мкмоль/л или достижения дозы аллопуринола 600 мг 1 раз в сутки. Больные, у которых рассчитанный ККр был в диапазоне от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин, начинали принимать аллопуринол по 200 мг 1 раз в сутки и затем дозу увеличивали на 100 мг в месяц до достижения концентрации МК в крови менее 360 мкмоль/л или достижения дозы аллопуринола 400 мг 1 раз в сутки.

Доза фебуксостата не изменялась в зависимости от функции почек. Больные, распределенные в группу флебуксостата, начинали принимать препарат по 40 мг 1 раз в сутки и продолжали применять такую дозу, если концентрация МК оставалась менее 360 мкмоль/л после 2 нед терапии. Если уровень МК в крови был более 360 мкмоль/л во время посещения исследовательского центра через 2 нед после рандомизации, дозу фебуксостата увеличивали до 80 мг 1 раз в сутки и такая доза сохранялась до конца исследования.

Информация о концентрации МК предоставлялась исследователям только в течение 10-недельного периода подбора дозы для того, чтобы способствовать увеличению дозы исследуемых препаратов, которое основывалось на ответной реакции, оцениваемой по уровню МК в крови. В течение такого периода исследуемые препараты назначали в соответствии с двойным слепым двойным плацебо-контролируемым протоколом исследования с помощью интерактивной голосовой системы. Такой подход использовали для предотвращения нарушения слепого метода у больных, которым не подбирали дозу исследуемых препаратов. После завершения подбора дозы информацию об уровне МК в крови скрывали как от исследователей, так и представителей компании, финансирующей исследование, а интерактивная голосовая система использовалась только для регулирования выдачи препарата в ходе выполнения исследования.

Во время первого посещения исследовательского центра все гипоурикемические препараты отменяли и в отсутствие указаний в анамнезе на неприемлемые побочные эффекты при приеме колхицина назначали колхицин по 0,6 мг/сут для профилактики обострения подагры. Все больные профилактически принимали колхицин в течение первых 6 мес после рандомизации. Если прием колхицина приводил к развитию неприемлемых побочных эффектов и рассчитанный ККр составлял не менее 50 мл/мин, больным назначали напроксен (по 250 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ланзопразолом (по 15 мг 1 раз в сутки). Если больной не мог принимать ни колхицин, ни напроксен, для профилактики можно было применять другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или преднизолон либо исследователь мог выбрать тактику лечения при обострении подагры.

Больные должны были посещать исследовательский центр для первого обследования и в дальнейшем через 2, 4, 6, 8, 10 и 12 мес, а потом через 24 мес после рандомизации и затем каждые 6 мес до конца исследования. Больные со сниженной функцией почек или больные в возрасте 65 лет и старше при рандомизации также посещали исследовательский центр через 9 и 15 мес после рандомизации для оценки биохимических показателей в крови. Если больной был согласен наблюдаться, но не посещал исследовательский центр, с больным связывались по телефону, но такая тактика не считалась предпочтительной или рекомендуемой.

Критерии оценки/Клинические исходы

Дополнительные показатели: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ, несмертельного инсульта, а также отдельные компоненты основного показателя.

Основные результаты

В период с апреля 2010 г. по май 2017 г. в исследование были включены 6198 больных. Не приняли ни одной таблетки исследуемого препарата 8 больных, так что в модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные приняли назначенное лечение, были включены данные о 6190 больных. Не отмечалось существенных различий между группами по исходным характеристикам.

В группе фебуксостата окончательная доза исследуемого препарата составляла 40 и 80 мг у 61 и 39% больных соответственно. В группе аллопуринола в соответствии с определенным протоколом исследования ККр дозу аллопуринола 200, 400, 300, 500 и 600 мг принимали 21,8, 44,6, 25,2, 4,3 и 4,1% больных соответственно.

В целом 56,6% больных стойко прекратили прием исследуемого препарата: в группе фебуксостата и группе аллопуринола 57,3 и 55,9% соответственно. Доля больных, которые не посещали исследовательский центр для очередного запланированного обследования, в целом достигала 45%: в группе фебуксостата и группе аллопуринола 45 и 44,9% соответственно. Медиана продолжительности приема фебуксостата и аллопуринола достигала 728 и 719 дней соответственно. Медиана продолжительности наблюдения в группе фебуксостата и группе аллопуринола составляла 968 и 942 дней соответственно.

Доля больных, у которых через 2 нед после начала терапии концентрация МК в крови составляла менее 360 мкмоль/л, была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола; после этого в ходе выполнения исследования у большего числа больных группы фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола концентрация МК в крови была менее 360 мкмоль/л по данным большинства анализов, несмотря на то что различия между группами были небольшими. Кроме того, в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола в целом в ходе выполнения исследования была выше доля больных с уровнем МК в крови менее 300 мкмоль/л. Частота обострения подагры была сходной в группе фебуксостата и группе аллопуринола, составляя 0,68 и 0,63 случая на 1 человека в год соответственно.

В ходе выполнения исследования между группами не отмечалось статистически значимых различий по концентрации в крови электролитов, глюкозы и липидов, а также уровню артериального давления и частоте применения лекарственных средств для лечения ССЗ.

После развития 624 неблагоприятных клинических исходов, которые стали основанием для окончания исследования, и до закрытия базы данных развились дополнительные неблагоприятные клинические исходы. Результаты полного анализа свидетельствовали о сходной частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель: такие исходы в группе фебуксостата и группе аллопуринола развились у 10,8 и 10,4% больных соответственно в ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 32 мес (отношение риска 1,03 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,23; p=0,002 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о не менее высокой эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом). При анализе дополнительных показателей частоты развития несмертельных неблагоприятных исходов отношения риска были сходными с таковыми в исследовании в целом.

Результаты анализа основного показателя в подгруппах свидетельствовали об отсутствии гетерогенности в подгруппах больных с определенными исходными характеристиками. Для смертности от ССЗ отмечено взаимодействие с применением НПВП и отсутствием приема низкой дозы аспирина (нестандартизованное p

Источник

Влияние аллопуринола и фебуксостата на почечную функцию у пациентов с гиперурикемией и хронической болезнью почек

Взаимосвязь между функцией почек и гиперурикемией (ГУ) известна давно: с одной стороны, снижение функции почек приводит к снижению экскреции мочевой кислоты (МК), с другой – ее повышенный уровень способствует развитию и прогрессии хронической болезни почек (ХБП) [1]. Среди возможных механизмов реализации патогенного влияния ГУ на функцию почек – свойственное индуцированному кристаллами МК и собственно ГУ иммунное воспаление [2], активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [3], опосредованный ГУ и высокой активностью ксантиноксидазы оксидантный стресс [4], пролиферация гладкомышечных клеток сосудов с исходом в гломерулосклероз и интерстициальный фиброз [5], эндотелиальная дисфункция [6]. Например, сравнение результатов гистологического исследования биоптатов почек у пациентов с клинически значимым снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) показало, что при сывороточном уровне МК > 7,2 мл, независимо от других факторов (артериальная гипертензия, возраст, пол, сахарный диабет (СД), собственно выраженность снижения СКФ), возрастал риск развития артериолопатии, характеризующейся утолщением стенок и гиалинозом почечных сосудов [7].

Недавние крупные популяционные исследования показали, что повышенный уровень МК сыворотки является мощным независимым предиктором снижения СКФ [8], причем эта связь сохраняется даже в присутствии СД, другого сильнейшего нефропатогенного фактора [9].

Несколько датированных началом XXI в. фундаментальных исследований на животных, продемонстрировавших изменение почечной гемодинамики, гломерулярной гипертрофии, повышение артериального давления (АД) в условиях ГУ и редукцию указанных изменений при назначении ингибиторов ксантиноксидазы, стали базой для попыток практического применения лекарственной коррекции ГУ у пациентов с ХБП [10, 11].

В одной из подобных работ у подопытных крыс вызывали ГУ, включая в их рацион большое количество фруктозы, в группе сравнения такое питание дополняли фебуксостатом, в группах контроля животные получали стандартное, не обогащенное фруктозой питание либо с фебуксостатом, который назначался в период с 4-й по 8-ю неделю наблюдения, либо без него [12].

Индукция ГУ приводила к повышению внутриклубочкового давления, гипертриглицеридемии и гиперинсулинемии, тогда как в группе крыс, параллельно получавших фебуксостат, снижение сывороточного уровня МК отождествлялось со снижением клубочкового давления и восстановлением суженных в результате ГУ почечных сосудов и афферентной артериолярной зоны по сравнению с теми животными, которые продолжали получать только фруктозу. В схожем опыте на мышах M.K. Inoue и соавт. смогли добиться существенного снижения сывороточного уровня креатинина и предотвращения развития гломерулосклероза вкупе с редукцией воспаления у получавших фебуксостат мышей с IgА-нефропатей [13].

Эти данные стали базовой основой для практической реализации идеи применения уратснижающих препаратов с целью предотвращения индуцированной ГУ патологии почек. На сегодняшний день накоплены данные о возможности использования у пациентов с ГУ и подагрой ингибиторов ксантиноксидазы непосредственно с целью замедления прогрессирования ХБП уже по результатам сравнительных исследований. Эти результаты позволят ответить на два ключевых вопроса: есть ли возможность повлиять на прогрессию ХБП путем назначения при ГУ ингибиторов ксантиноксидазы и какой из двух наиболее широко применяющихся препаратов в этом отношении предпочтительнее – аллопуринол или фебуксостат?

Сначала рассмотрим наиболее крупные рандомизированные клинические исследования со сроком наблюдения не менее 12 месяцев.

В наиболее раннем из них Y.-P. Siu и соавт. было пролечено 54 пациента с ГУ и ХБП. Доза аллопуринола составила 100–300 мг/сут в сравнении с плацебо, итоговая длительность наблюдения составила 12 месяцев. При том что изменение среднего сывороточного уровня креатинина в группах не достигло статистической значимости, только четверо из 25 пациентов (16%) в группе аллопуринола достигли комбинированных конечных точек значительного ухудшения функции почек и диализной зависимости по сравнению с 12 из 26 пациентов (46,1%) в контрольной группе (p = 0,015). Средние значения АД при этом оставались неизменными в обеих группах [14]. В более позднем исследовании M. Goicoechea и соавт. приняли участие уже 113 пациентов (57 в группе аллопуринола и 56 в контрольной группе), которых контролировали в течение двух лет, а на 107 участников были получены данные по результатам наблюдения в среднем на протяжении 84 месяцев. В итоге за время первоначального и долгосрочного наблюдения неблагоприятного почечного исхода (начало диализной терапии и/или удвоение уровня креатинина в сыворотке и/или снижение на ≥ 50% расчетной СКФ (рСКФ)) достигли девять пациентов, принимавших аллопуринол, и 24 – в контрольной группе (отношение рисков (ОР) 0,32 (95% ДИ 0,15–0,69); р = 0,004 (с поправкой на возраст, пол, исходную функцию почек, уровень МК сыворотки и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы)) [15]. Кроме того, у пациентов, получавших аллопуринол, реже развивались сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация или стенокардия, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярная недостаточность): ОР 0,43 (95% ДИ 0,21–0,88); р = 0,02 (с поправкой на возраст, пол и исходную функцию почек).

В другом, более позднем трехлетнем исследовании эффективности аллопуринола у пациентов с СД 2-го типа и бессимптомной ГУ приняли участие 176 человек. У пациентов, принимавших аллопуринол, в сравнении с не принимавшими препарат отмечена более низкая скорость экскреции альбумина с мочой, а также более высокий уровень креатинина сыворотки и рСКФ [16].

При, казалось бы, достоверно хороших результатах малые выборки этих исследований не позволяют сделать однозначных заключений об эффективности аллопуринола, тем более что в некоторых из них благоприятного влияния препарата на функцию почек получено не было. Так, в недавнем трехлетнем исследовании A. Doria и соавт., проведенном на пациентах с СД 1-го типа, диабетической нефропатией (при рСКФ в пределах 40–99,9 мл/мин/1,73 м 2 ) и сывороточным уровнем МК > 4,5 мг/дл, не выявлены клинически значимые преимущества снижения уровня уратов сыворотки с помощью аллопуринола на почечные исходы [17]. С одной стороны, следует отметить преимущества этой работы перед цитируемыми выше: намного большее число участников (267 в группе аллопуринола и 263 – плацебо), наличие группы плацебо и использование слепого метода. С другой стороны, исходный сывороточный уровень МК сыворотки в группе пациентов, получавших аллопуринол, был довольно низок (среднее значение в группе аллопуринола – 6,1 мг/дл, снижение на фоне приема препарата – до 3,9 мг/дл) и, таким образом, у значительной части этих пациентов не соответствовал ГУ (был меньше 6 мг/дл). Наконец, длительная история СД, составившая в среднем 34,6 года, предполагает превалирование в генезе хронического повреждения почек вследствие основного заболевания.

Еще одно новое рандомизированное контролируемое исследование также не выявило различий в скорости прогрессии ХБП у пациентов, получавших аллопуринол (n = 185) и плацебо (n = 184). Первичным результатом была динамика рСКФ от рандомизации до 104-й недели. рСКФ в группах аллопуринола и плацебо существенно не различалась и составляла в среднем ‑3,33 мл/мин/1,73 м 2 (95% ДИ от ‑4,11 до ‑2,55) и ‑3,23 мл/мин/1,73 м 2 (95% ДИ от ‑3,98 до ‑2,47) соответственно [18]. Отчасти отсутствие эффекта от терапии аллопуринолом может быть объяснено довольно низкой рСКФ на момент начала исследования (32 мл/мин/1,73 м 2 ), и, возможно, потенциал защитного действия препарата ограничивается более ранними стадиями ХБП, чем в данной работе (пациенты с 3–4-й стадиями ХБП).

Результаты аналогичных работ по применению фебуксостата несколько более оптимистичны. Наиболее крупное из них – многоцентровое проспективное рандомизированное открытое слепое исследование у пожилых пациентов с риском церебрального, сердечно-сосудистого или почечного заболевания (анамнестические данные о наличии артериальной гипертонии, СД 2-го типа, почечной недостаточности или церебральных или сердечно-сосудистых заболеваний) было проведено в Японии. Из 1070 участников исследования 537 получали фебуксостат, остальные препарат не получали [19]. Отмечали достижение конечной точки при развитии церебральных, сердечно-сосудистых и почечных событий у пациентов с ГУ (МК сыворотки в пределах 7–9 мг/дл) на протяжении 36 месяцев наблюдения у получавших фебуксостат и у получавших традиционную терапию с изменением образа жизни. Средний сывороточный уровень МК к моменту достижения конечной точки у пациентов, получавших фебуксостат, был равен 4,50 ± 1,52 мг/дл, в группе контроля – 6,76 ± 1,45 мг/дл (р 2 (95% ДИ 1,8–5,3; р = 0,005). Схожие результаты в пользу фебуксостата были зафиксированы и в подгруппе пациентов с сывороточным уровнем креатинина ниже медианы (р = 0,009). Наконец, у пациентов, принимавших фебуксостат, суммарная частота серьезных неблагоприятных исходов (сердечно-сосудистые заболевания, тяжелая почечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, повышение АД, аритмии) при приеме фебуксостата встречались гораздо реже – 26 (11,7%) против 62 (28,3%) в группе плацебо (р > 0,00001). Кроме того, была отмечена существенно меньшая вероятность развития подагры при приеме фебуксостата – 0,91% против 5,86% для плацебо (р = 0,007).

Интересными представляются данные о возможности реализации мощнейшего уратснижающего эффекта фебуксостата по результатам анализа выборки из сравнительных исследований фебуксостата и аллопуринола в рамках исследований III фазы EXCEL [21]. Математический анализ констатировал, что мощнейший уратснижающий эффект фебуксостата, назначаемого в дозе 80–120 мг/сут, приводит к сохранению 1,15 мл/мин рСКФ на каждый 1 мг/дл снижения сывороточного уровня МК.

К аналогичным выводам пришли и авторы метаанализа, включавшего четыре сравнительных исследования фебуксостата и аллопуринола у пациентов с ХБП, указав на лучший ренопротективный эффект фебуксостата [28]. Кроме того, было показано, что у пациентов с гиперурикемией и подагрой фебуксостат переносится лучше, чем аллопуринол, особенно при наличии почечной недостаточности (отношение шансов развития побочных эффектов 0,85 в пользу фебуксостата) [29].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют рассматривать ингибиторы ксантиноксидазы, аллопуринол и фебуксостат в качестве препаратов, способных замедлить прогрессию ХБП. При этом можно предположить, что фебуксостат обладает более выраженным ренопротективным эффектом, чем аллопуринол.

Источник

Современные возможности терапии подагры

Рассмотрены подходы к лечению подагры в соответствии с современными рекомендациями. Уделено внимание и немедикаментозным методам профилактики, представлены рекомендации по диетотерапии при подагре.

Approaches to gout therapy were considered according to modern guidelines. Attention was also paid to non-drug methods of prevention, guidelines on dietary treatment in gout were presented.

Подагра является наиболее частой причиной артрита [1], что обусловлено отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и мягких тканях. Для формирования кристаллов МУН необходима персистирующая гиперурикемия. При повышении сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) происходит насыщение тканей МУН, что создает условия для его кристаллизации и, соответственно, манифестации подагры [2]. Порог насыщения МК составляет около 7 мг/дл (420 мкмоль/л), хотя для пациентов с подагрой рекомендуется достигать сывороточный уровень МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), поскольку такой уровень МК приводит к более быстрому уменьшению кристаллических отложений МУН [3–6].

Достигнутые в настоящее время успехи в понимании основных механизмов развития хронической гиперурикемии и подагры позволили пересмотреть многие положения, лежащие в основе диагностики и лечения заболевания. Между тем, несмотря на успехи в понимании патофизиологии подагры и доступность эффективных методов лечения, подагра остается плохо контролируемым заболеванием во всех странах [7, 8]. Пожалуй, самой распространенной проблемой является низкая приверженность пациентов к снижению сывороточного уровня МК, что главным образом связано с недостаточным пониманием цели терапии подагры и врачами, и пациентами. Целесообразно объяснить пациентам цель лечения [9–11], которая заключается в растворении имеющихся отложений кристаллов МУН путем снижения сывороточного уровня МК ниже точки насыщения сыворотки уратами и купировании приступов артрита, если таковые возникают. Следует также поддерживать сывороточный уровень МК ниже порога насыщения, чтобы избежать образования новых кристаллов.

Целью настоящей статьи было предоставить практический обзор существующих подходов к управлению заболеванием в четырех аспектах: немедикаментозные методы профилактики и лечения гиперурикемии; купирование острого приступа артрита; уратснижающая терапия, направленная на профилактику приступов артрита и образование тофусов; профилактика приступов артрита при инициации уратснижающей терапии.

Лечение подагры в соответствии с современными рекомендациями направлено на улучшение исходов заболевания. Эффективность лечебно-профилактических вмешательств при подагре зависит от четкого следования предложенной в них концепции лечения [4, 12, 13].

Немедикаментозные методы профилактики

Немедикаментозные методы профилактики, нацеленные на модификацию факторов образа жизни, связанных с риском развития гиперурикемии, предусматривают индивидуальное или групповое профилактическое консультирование по актуальным вопросам диетотерапии, контролю массы тела при ожирении, достижению целевых уровней артериального давления, коррекции нарушений углеводного и липидного обмена.

Ожирение является ведущим фактором риска подагры, особенно у мужчин, соответственно, контроль массы тела оказывает существенное влияние на частоту приступов подагры [14]. Снижение веса за счет ограничения общей калорийности пищи и потребления углеводов благотворно влияет на уровни сывороточного урата у пациентов с подагрой [15, 16].

Следует отметить, что в настоящее время пересмотрены некоторые принципиальные позиции по диетотерапии при подагре. Так, рекомендация по жесткому ограничению в пищевом рационе пуринсодержащих продуктов распространяется только на животные производные (мясо, морепродукты), поскольку именно такая мера способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты. При этом богатая пуринами растительная пища не оказывает существенного влияния на урикемию [4, 17]. Показано, что потребление обезжиренных молочных продуктов [18, 19], растительных масел и овощей ассоциируется с уменьшением риска гиперурикемии и приступов подагры [4, 12]. Витамин С увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты, поэтому его можно использовать в качестве дополнительной меры при терапии подагры [20, 21]. Безопасным в отношении сывороточного уровня МК и риска развития подагры считается потребление небольшого количества сухого вина [20, 22]. При этом потребление пива, в т. ч. безалкогольного, крепких спиртных напитков, а также подслащенных безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы должно быть ограничено максимально [20, 23–25].

Несмотря на то, что основная масса клинических исследований затрагивают оценку эффективности диетотерапии в аспекте профилактики риска развития подагры, а не управления частотой приступов артрита у лиц с верифицированным диагнозом, рекомендации по модификации образа жизни должны даваться всем пациентам с подагрой, в т. ч. получающим медикаментозную терапию.

Купирование острого приступа подагрического артрита

В современных рекомендациях в качестве препаратов первой линии противовоспалительной терапии рассматриваются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), колхицин и глюкокортикостероиды (ГК) [4, 12, 13]. Сравнительно недавний систематический обзор показал, что НПВС (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2), ГК (перорально и внутримышечно), колхицин и ингибитор ИЛ-1β (канакинумаб) являются эффективными методами лечения острых приступов [26]. Целесообразность персонифицированного выбора режима терапии обусловлена и индивидуальными особенностями больного, и гетерогенностью собственно подагрического процесса, протекающего с вовлечением многих органов и систем организма, что существенно модифицирует фармакодинамику препаратов, приводя к кумуляции нежелательных эффектов.

Терапия НПВС занимает лидирующие позиции в лечении как острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Считается, чем раньше назначен препарат, тем быстрее может быть достигнут анальгетический эффект. НПВС следует использовать в максимальных суточных дозах, которые могут быть уменьшены по мере ослабления симптоматики. Выбор конкретного НПВС во многом зависит от личных предпочтений. И селективные ингибиторы ЦОГ-2, и традиционные НПВС эффективны при лечении острых приступов подагрического артрита. Недавний систематический обзор, объединяющий результаты шести рандомизированных клинических исследований (851 пациент), продемонстрировал одинаковый эффект эторикоксиба (120 мг в сутки), индометацина и диклофенака при остром артрите, с лучшей у эторикоксиба переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта [27]. Другой селективный ингибитор ЦОГ-2 — целекоксиб также обнаружил сопоставимый с индометацином эффект в отношении умеренной и выраженной боли у пациентов с острым подагрическим артритом [28]. Еще в одном систематическом обзоре был сделан вывод о том, что НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 обнаруживают эквивалентные преимущества в плане уменьшения боли, отечности и улучшения общего самочувствия, однако традиционные НПВС отличаются большей частотой отмены из-за нежелательных явлений [29].

Колхицин — алкалоид, получаемый из растения безвременника осеннего (Colchicum autumnae), используется для лечения острой подагры на протяжении многих десятилетий. Клинические исследования и ежедневная рутинная практика демонстрируют высокую частоту побочных эффектов при применении колхицина, которые, вероятно, можно объяснить назначением в прошлые годы более высоких доз препарата, чем рекомендованы в настоящее время. По крайней мере, большое многоцентровое исследование пациентов с подагрой и сохраненной функцией почек убедительно показало сопоставимую эффективность двух режимов терапии острого подагрического артрита: низкодозового (1,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и 0,6 мг через час) и высокодозового (4,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и по 0,6 мг каждый час; 6 раз), с существенно меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в группе с низкой дозой. Причем эффективность низких доз колхицина была эквивалентна высоким в том случае, если колхицин в низких дозах назначался в течение первых 12 часов после начала острого приступа артрита [30]. Клиническая практика показывает, что колхицин оказывается гораздо менее эффективным, если его назначают после 12–24 часов от начала приступа. Соответственно, более позднее назначение может потребовать больших доз препарата, что практически всегда заканчивается развитием нежелательных лекарственных реакций.

Согласно современным национальным рекомендациям для купирования острой атаки артрита целесообразным считается назначение у большинства пациентов низких доз колхицина (1,5 мг в первые сутки (1 мг сразу и через 1 час еще 0,5 мг) и по 1 мг со следующего дня) [13].

Назначение ГК для купирования острого приступа подагры возможно в виде внутрисуставных (после удаления синовиальной жидкости), внутримышечных инъекций или внутрь.

Пероральный прием преднизолона в суточной дозе 30–35 мг/сут демонстрирует высокую эффективность [31, 32] и рекомендуется группами Американского колледжа ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) в качестве терапии первой линии при лечении острого приступа подагры [12, 33]. При этом стартовая доза преднизолона 30–35 мг/сут назначается на несколько (3–6) дней с последующей быстрой (в течение 1 недели) полной отменой.

Внутримышечное введение ГК может быть применено в случаях полиартикулярного поражения суставов [34]. Внутрисуставные инъекции стероидов оказываются очень эффективными и рекомендуются как ACR, так и EULAR при моно- или полиартикулярном поражении суставов, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических исследований [12, 33].

Однако важно отметить, что, вопреки бытующему мнению, прием преднизолона не эффективнее НПВС. Так, сравнение двух режимов терапии (преднизолон 35 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) у пациентов с острым подагрическим артритом показало отсутствие различий в динамике интенсивности боли при сопоставимой частоте нежелательных эффектов [35]. Кроме того, ГК не безопаснее НПВС, поскольку способны усугубить течение артериальной гипертонии и сахарного диабета [36]. В исследовании [37] частота побочных эффектов даже на однократное внутрисуставное введение ГК (бетаметазон 7 мг) оказалась чрезвычайно высокой: у 73% пациентов обнаружилось клинически значимое повышение уровня систолического артериального давления, у 23% — гликемия натощак, у 13% — ЭКГ-признаки ишемии миокарда.

При наличии абсолютных противопоказаний и/или неэффективности НПВС, колхицина и ГК, а также отсутствии текущей инфекции, с целью купирования острого артрита возможно применение моноклональных антител к ИЛ-1 (канакинумаб) [12].

Уратснижающая терапия

Уратснижающая терапия, основной целью которой является предупреждение образования и растворение имеющихся кристаллов МУН, возможна посредством достижения уровня МК ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник