Фермент gls1 что это

Глутамин – необходимое питательное вещество для больных, получающих интенсивную терапию

Опубликовано в журнале:
Int J Colorectal Dis (Международный журнал заболеваний толстой и прямой кишки) »» 1999; 14: 137-142

Ян Вернерман, Фолк Хаммарквист*
Клиника Хаддинг при Каролинском Институте, Стокгольм, Швеция
* J. Wernerman, F. Hammarquist. Dept. of Anesthesiology and Intensive Care and Surgery, Huddinge Hospital, Karolinska Institutet, S-14186 Stockholm, Sweden. Тел. (+46-8) 58586395, факс (+46-8) 7795424, e-mail jan.wernerman@anaesth.hs.sll.se

Резюме.

Глутамин является распространенной аминокислотой, что имеет особое значение для больных, получающих интенсивную терапию. Глутамин может использоваться как субстрат в окислительных процессах, требующих быстрой регуляции в относительно широком диапазоне объемов. У больных, получающих интенсивную терапию, синтез глутамина в скелетных мышцах и его перенос в другие ткани могут быть недостаточными, и таким больных предлагается дополнительно вводить глутамин. Имеются данные о том, что это улучшает долгосрочную выживаемость, что делает применение глутамина одним из немногих способов лечения, улучшающих результаты интенсивной терапии. В данном обзоре описываются метаболические и физиологические свойства глутамина и новейшие клинические данные о его применении.

Введение

Среди 20 аминокислот, присутствующих в организме человека, глутамин (Глн) привлекает особое внимание исследователей в области клинического питания и метаболизма. Хотя глутамин относится к заменимым аминокислотам, он обладает некоторыми свойствами, которые придают ему уникальное значение в условиях усиленного катаболизма. Глн – это самая распространенная свободная аминокислота человеческого организма. Его доля в плазме крови наибольшая среди всех свободных аминокислот (0,5-0,8 из 2,0-2,5 ммоль/л). В мышцах концентрация Глн составляет примерно 20 ммоль/л из общей концентрации всех аминокислот 30 ммоль/л (1). Высокая концентрация Глн (хотя и меньшая, чем в мышцах) наблюдается и в других тканях (слизистой оболочке кишечника, печени, лейкоцитах) (2,3), но в этих тканях некоторые другие заменимые аминокислоты имеют более высокую концентрацию. Из скелетных мышц глутамин выходит в кровь и поступает в кишечник, печень и селезенку (4). Скорость межорганного транспорта всех аминокислот в покое составляет примерно 25 ммоль/час, и треть этого количества приходится на Глн. Большинство аминокислот организма входят в состав белков. Однако Глн не является самым распространенной аминокислотой как элементом белка; таковой является лейцин, на который приходится примерно 10% всех аминокислот в составе белков. Тем не менее, Глн является одной из самых распространенных аминокислот, и в большинстве белков его доля составляет 5-7%.

При первоначальной разработке препаратов для парентерального питания в качестве белкового компонента использовали гидролизат казеина (5). Этот гидролизат содержал свободные аминокислоты и олигопептиды. Такие препараты никогда не были абсолютно стандартными, и иногда олигопептиды оказывались достаточно большими, чтобы вызывать аллергические реакции. В конце 1950-х г.г., когда появились растворы кристаллических аминокислот, Глн в них не включали из-за того, что он имеет низкую растворимость и нестабилен в водном растворе. Глутамин имеет тенденцию к образованию ортоглутамата, который может вызывать некоторые побочные эффекты. Кроме того, регистрация нестабильного препарата контролирующими органоми невозможна. В то время значение Глн с метаболической точки зрения было не полностью понятно. Глн синтезируется в скелетных мышцах и оттуда через кровь попадает в печень и селезенку. В печени от Глн отщепляется аминогруппа и образуется глутамат (Глу), который переносится через кровь (главным образом в эритроцитах (6)) обратно в периферические ткани. В мышцах Глу снова превращается в Глн, и, таким образом, по этому механизму аммоний из периферических тканей переносится в печень.

Метаболизм

Два фермента играют наибольшую роль в метаболизме Глн: глутамин-синтаза и глутаминаза (таблица 1).

Таблица 1.
Наличие глутамин-синтазы и глутаминазы в разных тканях

Глутамин-синтетаза

Глутаминаза

Скелетные мышцы
Легкие
Печень
Почки
Лимфоидные клетки
Клетки слизистой оболочки тонкого кишечника

Глутамин-синтаза присутствует в высокой концентрации в мышцах, печени и легких. Он катализирует реакцию образования Глн из Глу путем присоединения аминогруппы. Окисление аминокислот в мышцах является наиболее важным в количественном отношении способом переноса аминогрупп в печень для образования мочевины и выведения азота из организма. Альтернативным способом выведения азота является образование аммиака, который может оказывать нейротоксическое действие, и поэтому непригоден для транспорта азота вне печени, которая выполняет функцию фильтра аммиака. Другой возможностью является образование аланина (Ала) из пирувата в цикле Кори. В результате этого Глн и Ала составляют примерно 70% аминокислот, выделяющихся в кровь из периферических тканей в спокойном состоянии (5). В состояниях, сопровождающихся усиленным расщеплением белков мышц, реакции окисления аминокислот и образования аммиака усиливаются, поэтому образование Глн и Ала и выделение в кровь тоже может усиливаются. В таких стрессовых состояниях выделение аминокислот из периферических тканей увеличивается в 3-4 раза, соотношение отдельных аминокислот поддерживается (7). После приема пищи часто наблюдается суммарное накопление аминокислот в мышцах, но, тем не менее, всегда осуществляется выделение Глн и Ала, синтезируемых по описанному выше механизму (8,9).

Глутаминаза наиболее распространена в тканях, захватывающих Глн (10). Слизистая оболочка кишечника, печень и иммунокомпетентные клетки являются примерами тканей со сравнительно небольшим градиентом концентрации свободного Глн между внутри- и внеклеточным пространством. Захватываемый клетками этих тканей глутамин быстро расщепляется глутаминазой до глутамата. Образующийся Глу в этих тканях используется в основном в процессах энергетического метаболизма. При полном окислении Глн может образоваться 30 моль АТФ/моль Глн. Глн используется в качестве энергетического субстрата во многих тканях, и, по крайней мере в экспериментальных клеточных культурах, клетки слизистой оболочки кишечника, печени и иммунокомпетентные клетки используют больше Глн, чем глюкозы (11-13). Использование глутамина как приоритетного источника энергии еще более усиливается при некоторых стрессовых состояниях. В классической работе Виндмюллера и Спэта (14) показано, что в при расщеплении Глн в кишечнике крысы образуется Глу, Ала, лактат и аммиак.

Глн является одним из основных субстратов, используемых для синтеза пуринов и пиримидинов. Наличие Глн является необходимым условием синтеза нуклеотидов. Для обеспечения деления быстроделящихся клеток важно, чтобы синтез нуклеотидов мог быстро усиливаться. Ньоюсхолм с соавт. (15) предположили, что метаболическая регуляция синтеза

нуклеотидов также связана с регуляцией использования Глн в качестве субстрата окислительных процессов. Большой оборот в пути окисления Глн позволяет направить часть Глн на синтез пуринов и пиримидинов. Даже если эта часть будет составлять всего несколько процентов от количества окисляемого Глн, то синтез пуринов и пиримидинов может мгновенно усилиться в 100 и более раз. Хотя эта утверждение метаболической регуляции носит теоретичесткий характер, оно представляется весьма привлекательным и объясняет важную роль Глн в метаболизме нуклеотидов (16).

Физиологические состояния

При кратковременном голодании концентрация Глн в мышцах человека снижается (17), а после восстановления питания она быстро нормализуется (рис.1).

Рис. 1.
Концентрация свободного глутамина в скелетных мышцах здоровых добровольцев (n=8) в процессе 3-дневного голодания снижается, а после 2 дней приема пищи восстанавливается (из работы 17).

Рис. 2.
Концентрация свободного глутамина в мышцах здоровых добровольцев, больных, получающих интенсивную терапию (n=8+8), и больных, подвергавшихся абдоминальным операциям (n=8). Показана очень низкая концентрация у больных, находящихся в критическом состоянии, и снижение концентрации после операции (из работ 29,30). ОРИТ – больные из отделения реанимации и интенсивной терапии

Метаболизм Глн в органах иммунной системы изучен слабее. Исследования на животных показали, что Глн утилизируется и в слизистой оболочке кишечника, и в иммунокомпетентных клетках (33,34). В кишечнике и селезенке обнаружен захват Глн (35). Исследования метаболизма Глн в органах иммунной системы людей немногочисленны (6,36,37). Во время хирургических операций захват Глн наиболее выражен в тонкой кишке и селезенке (37). Концентрация Глн в плазме крови и слизистых оболочках снижается при недостаточном питании, но после хирургических операциях и в начальных стадиях тяжелых заболеваний концентрация Глн в слизистой оболочке кишечника изменяется лишь незначительно (37,38). Косвенным свидетельством накопления Глн в кишечнике является ослабленный метаболизм Глн у больных, подвергавшихся резекции кишечника (39).

Считается, что при проведении парентерального питания кишечник находится в особо неблагоприятных условиях. Однако лишь в очень немногих контролируемых исследованиях это предположение было подтверждено и были изучены механизмы этого нарушения (40). Перекрестный анализ результатов 27 контролируемых исследований, в которых участвовали больные с желудочно-кишечными, нейрохирургическими, онкологическими и гематологическими заболеваниями и больные, находящиеся в критическом состоянии, не выявил различий объективных показателей при энтеральном и парентеральном питании (41). Авторы сделали вывод об отсутствия влияния пути введения пищи. Тем не менее, при отсутствии энтерального питания наблюдается атрофия слизистой оболочки кишечника, и, как полагают, это может сопровождаться проникновением бактерий через стенку кишечника и развитием сепсиса. Проникновение бактерий через стенку кишечника продемонстрировано в ряде моделей у животных, но патофизиологическое значение этого явления у человека неясно. Здоровые люди способны адаптироваться к парентеральному питанию после некоторого адаптационного периода, и поэтому никаких метаболических различий при парентеральнои и энтеральном питании не обнаруживается (42). Аналогично, больные, подвергавшиеся резекции кишечника, десятилетиями постоянно получают парентеральное питание. С другой стороны, при стрессе ситуация совсем другая, и сейчас появляется все больше данных в пользу преимущества добавления Глн в схемы питания, независимо от пути введения пищи.

Добавление глутамина

Эксперименты на животных четко продемонстрировали важную роль Глн при ряде стрессовых состояний. На животных также показано, что добавление Глн в программу нктриционной терапии оказывает благоприятное действие, особенно на кишечник и иммунную систему. У людей показано благоприятное влияние Глн на морфологию слизистой оболочки кишечника здоровых добровольцев и больных с желудочно-кишечными заболеваниями (43,44). Кроме того, при добавлении Глн наблюдается улучшение всасывания веществ в кишечнике больных с желудочно-кишечными заболеваниями и у больных, находящихся в критическом состоянии (43,45). Сложнее продемонстрировать улучшение функций иммунной системы. Однако известно, что добавление Глн в схему питания послеоперационных больных стимулирует митоз лимфоцитов in vitro (46), а у больных с панкреатитом стимулирует выброс интерлейкина-8 из моноцитов (47).

Глн ослабляет потерю мышечной массы, наблюдающуюся при ряде стрессовых состояний. Большое количество исследователей отмечали улучшение общего баланса азота (48,51). Более того, добавление Глн в схему питания послеоперационных больных способствует поддержанию синтеза белков в мышцах (49) и препятствует снижению концентрации свободного Глн в мышцах (48,49). Влияние на концентрацию Глн в мышцах также наблюдается при применении одного Глн (52), и этот эффект исчезает при прекращении добавления Глн в пищу (53).

У гематологических больных, получающих тотальное парентеральное питание с добавлением Глн, снижена частота инфекций (51,54) и ослабляется внеклеточное накопление воды в процессе химиотерапии (54,55). Также предотвращается развитие вызываемого химиотерапией стоматита (56). Добавление Глн к стандартной программе, изолированно или в сочетании с другими питательными веществами, снижает частоту инфекций у больных с травмами (57-59). Имеется лишь несколько сообщений о влиянии Глн на результат лечения больных. При проведении клинического питания часто встречаются ситуации, когда трудно продемонстрировать улучшение клинического состояния больного (60). Ясно, что нарушение питания сопровождается повышенной заболеваемостью и смертностью (61,62), и профилактика нарушений питания является важной задачей лечения. Профилактика инфекций у больных, подвергавшихся пересадке костного мозга, сокращала только длительность пребывания в клинике (51). Однако если профилактика недостаточности питания является основной целью, то различие смертности может быть выявлено при включении в анализ не только периода пребывания в клинике, но и периода восстановления. В хорошо спланированном рандомизированном контролируемом исследовании с участием больных, получающих интенсивную терапию, Гриффитс с соавт. (63) показали снижение смертности больных при сроке наблюдения 6 месяцев. Это единственное исследование, в котором обнаружено различие результата лечения, но в нем участвовали менее 100 больных из одной клиники. Этот результат еще нужно подтвердить, но на данный момент это исследование является сильным аргументом в пользу добавления Глн в схемы долгосрочного парентерального питания больных, получающих интенсивную терапию.

Рекомендации по питанию

Энтеральное питание рекомендуется всем больным, у которых имеется и функционирует желудочно-кишечный тракт. Эффекты добавления Глн в схемы энтерального питания изучены значительно хуже, чем эффекты добавления Глн в схемы парентерального питания. В описанных выше исследованиях с участием больных с травмами показано влияние Глн на развитие ряда инфекций (57-59), но клиническую значимость этих результатов еще предстоит установить.

Более надежно описаны эффекты добавления Глн в схемы парентерального питания, проводимого изолированного или в сочетании с энтеральным питанием, особенно у гематологических больных и больных, получающих интенсивную терапию (51,54,63). Сведения о дозах добавляемого Глн противоречивы, и об этом требуется дополнительная информация. Больные с гематологическими заболеваниями получали Глн в дозе 40 г/сут (51,53), а больные, получающие интенсивную терапию – 20-25 г/сут (61). В исследованиях с участием больных с желудочно-кишечными заболеваниями, у которых было выявлено влияние Глн на морфологию слизистой оболочки, применялась доза Глн 12,5 г/сут (43); влияние на мышечную ткань показано при дозе Глн 20 г/сут (48,49,50). Исследования дозовой зависимости эффектов Глн до сих пор не проводились. Поэтому основанием для добавления Глн в схемы питания является в основном обеспечение проведения полного питания, включающего все необходимые питательные вещества. Однако полное энтеральное питание недостаточно для поддержания концентрации Глн и синтеза белков в мышцах больных, подвергавшихся хирургическим операциям (53,64).

В большинстве исследований использовались разные экспериментальные препараты, в том числе раствор L-Глн в воде (65). Однако, поскольку L-Глн нестабилен в воде, такой препарат невозможно производить в коммерческих масштабах. Решением этой проблемы является внедрение дипептидов глицил-глутамин и аланил-глутамин (66). После инфузии здоровым добровольцам эти дипептиды быстро расщеплялись; то же наблюдается у больных с нарушениями функций печени или почек (67,68). Существует 2 основных способа добавления Глн в растворы аминокислот для парентерального применения: путем составления совершенно новой смеси, содержащей Глн (69), или путем создания добавки, которую смешивают с имеющимся раствором. Первый путь, конечно, удобен и экономичен, но в некоторых случаях фиксированное соотношение общего количества азота и количества Глн в смеси не обеспечивает достаточной гибкости применения препарата.

Литература
1. Bergstrom 1, Furst, et al (1974) Intrace11ular free amino acid concentrations in human muscle tissue. J Appl Physiol 36;693-697
2, Ahluman et al (1994) Short term starvation alters the free amino acid content of human jntestina1 mucosa. Clin Sci 86:653-662
3. Barle H et al (1996) The concentrations of free amino acids in human liver tissue obtained during laparoscopic surgery. C1in Pbysiol 16:217-227
4. Felig et al (1971) Amino-acid metabolism in exercising man. J ÑÈï Invest 50:2703-2714
5. Elman R (1936) Òhe time factor in retention of nitrogen after intravenous injection of mixture of amino acids. ðòå Soc Exper Biol Med 40:484-487
6. Felig et al (1973) Evidence of inter-organ aøi no-acid transport Üó blood cells in Üwnans. ðòå Natl Àñàä Sci USA 70:1775-1779
7. Clowes et al (1980) Amiïî acid and energy metabolism in çåðéñ and traumatized patients. J Parent Enler Nutr 4: 19S-203
8. Elia et al (1983) Effects of ingested steak anä infused leucine îï forelimb metabolism in òàï and tbc fate of ñÜå carbon skeletons and aøiïî groups of branched-chain aøiïî acids. Clin Sci 64:517-526
9. Wahren J, et al (1976) Effect î! protein ingestion îï splanchnic ànd leg metabolism in ïînnai òàï and patients witb diabetes mellitus. J ÑÈï Invest 57:987-999
10. Meisler (1984) Enzymology of glutamine. In: H:lUssinger D. Sies Í (eds) G1utamine metabolism in mammalian tissue. Springer, BerHn Heidelberg New York, ðð 3-15
11. Souba WW. Smith Þ. Wilmore DW (1985) Glutamine metabolism in the intestinal tract. J Parent Enter Nutr 9:608-611 12. Haussinger D (1989) glutamine metabolism in the liver: îóè view àïdñuïåït conceplS. Melabolism 38 [Suppl]:I4-17
13. Calder (1995) Glutamine action in cells of tbe immune system. In: Cynober L, FUrst Ð, Lawin Ð (edç) Pbarmaceutical nutrition. Immune nutrition. Zuckschwerdt. Munlch, ðð 1020
14. Windmueller et al (1974) Uptake and metabolism of plasma glutamine Üó tbe small intestine. J 8101 ÑÜåò 249: 5070-5079
15. Newsholme et al (1985) Glutamine metabolism in Iymphocytes: 118 ûochemical, pbysiological and clinical importance. Q J Åõð Physiol 70:473-489
16. Souba WW et al (1990) Òhe role of glutamine in maintaining à Üåàløó gï. and supporting øå metabolic response 10 jnjury and infection. J Surg Res 48:383-391
17. Andersson et al (1994) The effcet offasting îï muscle gllltathion 1eve\s. Clin Nulf 13 [Supp1]:12
18. Wemerman et al (1993) Slfess hormones alter (Üñ ðàÍåò ot»I’Tce amino acids in human skeletal muscle, Clin Physiol 13 :309-3 19
19. Ejesson et al (1990) Stress Üîãmones initiate changes in mu$clc [.’åå amino ncid concentTaüîns eharacteTistie fOT suTgical tTaumn, C\in Nutã 12[Suppl]: 39
20. Jepson et al (1988) Re\ationship between glutalnillC concentTation and ðòîtein synthesis in ñà! skeletal mllscle. Àm J Physio\ 255: Å166-®172
21. Wemerman et al (1990) A1pha-ketoglutarate and postoperalive ïþsñlå catabolism. Lancet 335: 701-703
22, Roth et al (1982) Mcl

Источник

Саблин О.А., Бутенко Е.В. Ферментные препараты в гастроэнтерологии // Consilium-Medicum. – 2004. – Том 6. – № 1. Гастроэнтерология.

Ферментные препараты в гастроэнтерологии.

Ферментные препараты – это группа фармакологических средств, способствующих улучшению процесса пищеварения. Нарушения процесса пищеварения различной степени выраженности встречаются практически при всех заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Причины нарушения пищеварения чрезвычайно многообразны и могут быть следующими:

– хроническом панкреатите, камнях поджелудочной железы;

– раке поджелудочной железы;

– свищах поджелудочной железы;

– язвенной болезни двенадцатиперстной кишки;

– синдроме раздраженного кишечника;

– состояниях после ваготомии и дренирующих операциях.

– дисбиозе тонкой кишки;

– состоянии после холецистэктомии.

– первичном билиарном циррозе;

– патологии терминального отдела тонкой кишки;

– дисбиозе тонкой кишки;

– дефиците дисахаридаз (врожденная, приобретенная лактазная или другая дисахаридазная недостаточность);

– нарушении внутриклеточного транспорта компонентов пищи в результате гибели энтероцитов (Болезнь Крона, глютеновая энтеропатия, саркоидоз, радиационный, ишемический и другие энтериты).

Практически все перечисленные состояния в той или иной степени являются показаниями к назначению ферментной терапии. При этом, несмотря на многообразие причин, вызывающих нарушение пищеварения, наиболее выраженные расстройства вызывают заболевания поджелудочной железы, которые сопровождаются первичной панкреатической недостаточностью. Она возникает при заболеваниях поджелудочной железы, сочетающихся с недостаточностью ее внешнесекреторной функции (хронический панкреатит, фиброз поджелудочной железы и т.д.).

В клинической практике чаще встречается вторичная или относительная недостаточность поджелудочной железы, как правило, вызываемая приемом необычной пищи, ее избыточным количеством или временными расстройствами функционирования поджелудочной железы. Панкреатическая недостаточность ограничивает усвоение пищи и может привести к нарушению процессов всасывания.

В некоторых случаях заместительная ферментная терапия показана здоровым лицам, при переедании, погрешностях в диете, для улучшения переваривания пищи.

Важным показанием к назначению ферментной терапии является подготовка больных к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости, для уменьшения газообразования в кишечнике.

Заместительная ферментная терапия является основным направлением в терапии больных с синдромом нарушенного пищеварения, особенно при невозможности устранения причин его развития. В настоящее время в клинической практике имеется большое число ферментных препаратов, отличающихся комбинацией компонентов, энзимной активностью, способу производства и формам выпуска.

– устойчивость ферментов к действию хлористоводородной кислоты;

– быстрое высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке;

– высвобождение ферментов в интервале 5–7 ед. рН;

Препараты, включающие панкреатические энзимы, используются для коррекции нарушений процесса пищеварения, а также для регуляции функций поджелудочной железы. Традиционно для этого используются комплексные препараты, содержащие основные ферменты поджелудочной железы домашних животных (прежде всего липазу, трипсин, химотрипсин и a-амилазу). Эти ферменты обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности (табл.1) и способствуют купированию клинических признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, к которым относят снижение аппетита, тошноту, урчание в животе, метеоризм, стеато-, креато- и амилорею.

Препараты отличаются по активности компонентов, что следует учитывать при их подборе у конкретного больного (табл. 2).

Входящая в комплекс амилаза разлагает крахмал и пектины до простых сахаров – сахарозы и мальтозы. Амилаза расщепляет преимущественно внеклеточные полисахариды (крахмал, гликоген) и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки.

Протеазы в ферментных препаратах представлены преимущественно химотрипсином и трипсином. Последний наряду с протеолитической активностью способен инактивировать холецистокинин-рилизинг-фактор, в результате чего снижаются содержание холецистокинина в крови и панкреатическая секреция по принципу обратной связи.

Кроме того, трипсин является важным фактором, регулирующим моторику кишки. Это осуществляется в результате взаимодействия с РАП-2-рецепторами энтероцитов.

Липаза участвует в гидролизе нейтрального жира в тонкой кишке.

Комбинированные препараты наряду с панкреатином содержат желчные кислоты, гемицеллюлазу, симетикон, растительные желчегонные (куркума) и др.

Введение в препарат желчных кислот существенно изменяет его действие на функцию пищеварительных желез и моторику желудочно-кишечного тракта. Препараты, содержащие желчные кислоты, увеличивают панкреатическую секрецию и холерез, стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря. Желчные кислоты увеличивают осмотическое давление кишечного содержимого. В условиях микробной контаминации кишечника происходит их деконъюгация, что в некоторых случаях способствует активации цАМФ энтероцитов с последующим развитием осмотической и секреторной диареи.

Комбинированные препараты, содержащие компоненты желчи и гемицеллюлазу, создают оптимальные условия для быстрого и полного расщепления белков, жиров и углеводов в двенадцатиперстной и тощей кишках. Препараты назначают при недостаточной внешнесекреторной функции поджелудочной железы в сочетании с патологией печени, желчевыводящей системы, при нарушении жевательной функции, малоподвижном образе жизни, кратковременных погрешностях в еде.

Наличие в составе комбинированных препаратов наряду с ферментами поджелудочной железы компонентов желчи, пепсина и гидрохлоридов аминокислот (панзинорм форте) обеспечивает нормализацию процессов пищеварения у больных с гипоацидным или анацидным гастритом. У этих больных, как правило, страдают функции поджелудочной железы, желчеобразования и желчевыделения.

Гемицеллюлаза, входящая в состав некоторых препаратов (фестал), способствует расщеплению растительной клетчатки в просвете тонкой кишки, нормализации микрофлоры кишечника.

Многие ферментные препараты содержат симетикон или диметикон, которые уменьшают поверхностное натяжение пузырьков газа, вследствие чего они распадаются и поглощаются стенками желудка или кишечника.

Ферментные препараты растительного происхождения содержат папаин или грибковую амилазу, протеазу, липазу (пепфиз, ораза). Папаин и протеазы гидролизируют белки, грибковая амилаза – углеводы, липаза, соответственно, – жиры.

Кроме трех вышеуказанных групп существуют небольшие группы комбинированных ферментных препаратов растительного происхождения в сочетании с панкреатином, витаминами (вобэнзим) и дисахаридазами (тилактаза).

Форма выпуска препарата является важным фактором, определяющим эффективность лечения. Большинство ферментных препаратов выпускаются в виде драже или таблеток в кишечнорастворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения хлористоводородной кислотой желудочного сока. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее, известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в двенадцатиперстной кишке. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения.

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом были созданы ферментные препараты нового поколения в виде микротаблеток (панцитрат) и микросфер (креон, ликреаза), диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты кишечнорастворимыми (энтеросолюбельными) оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.

Ацидин-пепсин – препарат, содержащий протеолитический фермент. Получают из слизистой оболочки желудка свиней. Таблетки по 0,5 и 0,25 г содержат 1 часть пепсина, 4 части ацидина (бетаина гидрохлорида). Назначаются при гипо- и анацидных гастритах по 0,5 г 3–4 раза в сутки во время еды. Таблетки предварительно растворяют в 1/2 стакана воды.

Вобэнзим – комбинированный препарат, содержащий высокоактивные ферменты растительного и животного происхождения. Кроме панкреатина содержит папаин (из растения Carica Papaya), бромелаин (из ананаса обыкновенного) и рутозид (группа витамина Р). Занимает особое место в ряду ферментных препаратов, так как наряду с выраженными ферментативными свойствами обладает противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим и вторично-анальгезирующим действием. Спектр применения очень широк. Используется при панкреатите, язвенном колите, болезни Крона, травмах, аутоиммунных онкологических, урологических, гинекологических заболеваниях. Дозу устанавливают индивидуально – от 5 до 10 драже 3 раза в сутки.

Дигестал – содержит панкреатин, экстракт желчи крупного рогатого скота и гемицеллюлазу. Препарат назначают по 1–2 драже 3 раза в день во время или после еды.

Креон – препарат, в желатиновой капсуле которого содержится большое количество панкреатина в устойчивых к соляной кислоте гранулах. Препарат характеризуется быстрым (в течение 4–5 мин) растворением желатиновых капсул в желудке, высвобождением и равномерным распределением устойчивых к желудочному соку гранул по всему химусу. Гранулы беспрепятственно проходят через пилорический сфинктер одновременно с химусом в двенадцатиперстную кишку, полностью защищают ферменты панкреатина при пассаже через кислую среду желудка и характеризуются быстрым высвобождением ферментов при поступлении препарата в двенадцатиперстную кишку.

Ликреаза – ферментный препарат на основе вытяжки, полученной путем измельчения, обезжиривания и высушивания свежей или замороженной поджелудочной железы свиньи. Капсулы содержат микросферы диаметром 1–1,2 мм, содержащие панкреатин, стабильны и не разрушаются в среде желудка с рН ниже 5,5. При диспепсических расстройствах назначают по 1–3 капсулы в сутки, при хроническом панкреатите – 3–6 капсул в сутки.

Мезим-форте – чаще назначают для коррекции кратковременных и незначительных дисфункций поджелудочной железы. Драже мезим-форте покрыты специальной глазурной оболочкой, защищающей компоненты препарата от агрессивного воздействия кислой среды желудка. Применяют по 1–3 драже 3 раза в день перед едой.

Меркэнзим – комбинированный препарат, который содержит 400 мг панкреатина, 75 Ед бромелаина и 30 мг бычьей желчи. Бромелаины представляют собой концентрированную смесь протеолитических ферментов, экстрагированных из свежих плодов ананаса и его ветвей. Препарат двухслойный. Наружный слой составляют бромелаины, которые высвобождаются в желудке и проявляют протеолитическое действие. Внутренний слой устойчив к соляной кислоте желудка, поступает в тонкую кишку, где высвобождаются панкреатин и желчь. Бромелаины остаются эффективными в широком диапазоне рН (3,0–8,0), поэтому препарат можно назначать независимо от количества соляной кислоты в желудке. Меркэнзим назначается по 1–2 таблетки 3 раза в день после еды.

Нигедаза – препарат в таблетках по 0,02 г, содержащий фермент липолитического действия. Получен из семян чернушки дамасской. Нигедаза вызывает гидролитическое расщепление жиров растительного и животного происхождения. Препарат активен в условиях повышенной и нормальной кислотности желудочного сока и наполовину активен в условиях пониженной кислотности желудочного сока. Препарат назначают внутрь по 1–2 таблетки 3 раза в день за 10–30 мин до еды. В связи с отсутствием в препарате протеолитических и амилолитических ферментов прием нигедазы целесообразно сочетать с приемом панкреатина.

Ораза – кислотоустойчивый комплекс протеолитических и амилолитических ферментов (из культуры гриба Aspergillus oryzae), состоящий из амилазы, мальтазы, протеазы, липазы. Препарат не разрушается в желудке, растворяется в кишечнике (при щелочном рН). Назначают по 1/2–1 чайной ложке гранул 3 раза в день во время или сразу после еды. Одна чайная ложка содержит 2 г гранул, что соответствует 0,2 г оразы.

Панзинорм форте – препарат, состоит из экстракта слизистой оболочки желудка, экстракта желчи, панкреатина, аминокислот. Экстракт слизистой оболочки желудка содержит пепсин и катепсин с высокой протеолитической активностью, а также пептиды, которые содействуют высвобождению гастрина, последующей стимуляции желез желудка и выделению хлористоводородной кислоты. Панзинорм является двухслойным препаратом. Наружный слой содержит пепсин, катепсин, аминокислоты. Этот слой растворяется в желудке. Внутренний слой является кислотоустойчивым, растворяется в кишечнике, содержит панкреатин и экстракт желчи. Панзинорм – один из немногих препаратов, который наряду с заместительным обладает стимулирующим пищеварение действием, что дает возможность применения препарата у больных с атрофическими формами гастритов, особенно в пожилом возрасте. Препарат принимают по 1–2 драже во время еды 3–4 раза в день.

Важно, что панзинорм изготовлен на говяжьем субстрате. Это дает возможность приема препарата пациентам с аллергией на свиной белок и лицам, не употребляющим в пищу свинину по религиозным мотивам.

Панзинорм форте-Н – отличительной особенностью препарата является оптимальное сочетание и высокое содержание ферментов поджелудочной железы, заключенных в таблетку, покрытую кислотоустойчивой оболочкой. Кроме того, препарат не содержит желчные кислоты, гидрохлориды аминокислот, говяжий белок, поэтому его могут принимать больные с обострением хронического панкреатита, тяжелой патологией гепатобилиарной системы, гиперацидными состояниями, больные диабетом, пациенты с аллергией на говяжий белок. Применяют по 1 таблетке во время еды.

Панкреатин – препарат поджелудочной железы крупного рогатого скота, содержащий ферменты. Суточная доза панкреатина составляет 5–10 г. Панкреатин принимают по 1 г 3–6 раз в день перед едой.

Панкурмен – комбинированный препарат, в 1 драже которого содержится панкреатин и экстракт куркумы (желчегонное средство). Принимают по 1–2 драже до еды 3 раза в день.

Панцитрат – препарат нового поколения с высоким содержанием панкреатина. Имеет фармакодинамику, сходную с креоном. Желатиновые капсулы содержат микротаблетки в специальной энтеросолюбильной оболочке, резистентной к желудочному соку, что гарантирует освобождение всех ферментов в кишечнике. Назначают по 1 капсуле 3 раза в день.

Пепфиз – содержит растительные ферменты (папаин, диастазу) и симетикон. В отличие от других ферментных препаратов пепфиз выпускается в виде шипучих растворимых таблеток с апельсиновым вкусом, которые при растворении в воде высвобождают цитрат натрия и калия. Они нейтрализуют соляную кислоту в желудке и уменьшают изжогу. Препарат применяется при синдроме похмелья, переедании, обильном употреблении пива, кофе, кваса, газосодержащих напитков, пищи, богатой углеводами, резкой перемене характера питания. Применяют по 1 таблетке 2–3 раза в день после еды.

Солизим – липолитический фермент, полученный из Perucillium solitum, гидролизует растительные и животные жиры, что приводит к купированию стеатореи, нормализации содержания общих липидов и липазной активности сыворотки крови.

Препарат принимают по 2 таблетки (40000 ЛЕ) 3 раза в день во время или сразу после еды.

Тилактаза – пищеварительный фермент представляющий собой лактазу, которая находится в щеточной кайме слизистой оболочки тощей кишки и проксимального отдела подвздошной кишки. Расщепляет лактозу на простые сахара. Назначают внутрь по 250–500 мг перед употреблением молока или молочных продуктов. Препарат можно добавлять в пищу, содержащую лактозу.

Фестал, энзистал, панзистал – комбинированные ферментные препараты, содержащие основные компоненты поджелудочной железы, желчи и гемицеллюлазу. Применяют по 1–3 драже во время еды 3 раза в день.

Одним из важных факторов, определяющих успех лечения, является правильный выбор ферментного препарата, его дозы и продолжительности лечения. При выборе препарата учитывают характер заболевания и механизмы, лежащие в основе нарушения пищеварения.

Выбор дозы ферментного препарата обусловлен тяжестью основного заболевания и степенью функциональных расстройств поврежденного органа. Так, применение среднеактивных панкреатических энзимов целесообразно при «пограничных» состояниях, когда имеются незначительные нарушения функций поджелудочной железы, сопровождающие различные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта или встречающиеся при погрешностях в еде, переедании, алкогольных эксцессах.

При этом больные предъявляют субъективные жалобы на некоторое недомогание, изредка возникающую тошноту, тяжесть в животе после еды. Сходные симптомы возникают при переедании, приеме необычной, «незнакомой» пищи. Особенно часто это встречается у людей, находящихся на отдыхе вдалеке от обычных мест проживания. Новая диета, новый минеральный состав воды и продуктов вызывают нарушения процессов пищеварения. Через 20–30 мин после еды иногда может возникнуть кратковременная ноющая или давящая боль в околопупочной области. Кроме того, может отмечаться кратковременное расстройство стула в виде его размягчения (так называемая диарея путешественников), появляется флатуленция. Однако при объективном клиническом и лабораторном обследовании сколько-нибудь выраженных изменений, как правило, не определяется.

Назначение больших доз или высокоактивных ферментов целесообразно при заместительной терапии у больных хроническим панкреатитом. В этом случае дозы ферментов зависят от степени внешнесекреторной недостаточности, а также индивидуальных пищевых привычек и желания больного соблюдать диету. При легкой стеаторее, не сопровождающейся поносами и снижением массы тела, коррекция пищеварения достигается диетой с низким содержанием жира или приемом панцитрата 10000.

Таблица 1. Механизмы действия ферментов поджелудочной железы

Таблица 2. Характеристика основных ферментных препаратов

0,0250,05–––––––Креон
8000Микросферы в капсулах90008000450–––––––––Креон
25000Микросферы в капсулах18000250001000–––––––––ЛикреазаМикросферы в капсулах14000 ед. Ph.Eur.12000 ед. Ph.Eur.660 ед. Ph. Eur.–––––––––Мезим-
фортеТаблетки42003500250–––––––––Мезим-
форте
10 000Таблетки900010000500–––––––––Меркэн-
зимДраже–Панкреатин 400 мг
Бромелаин 75 Ед30 мг––––––––НигедазаТаблетки–20 мг (расти-
тельная)––––––––––ОразаГранулы+ (гриб-
ковая)+ (гриб-
ковая)+ (гриб-
ковая)–––––––––Панзинорм фортеДраже75006000504501500––0,113,5–––––Панзинорм форте–НТаблетки12000 ед. Ph.Eur20000 ед. Ph.Eur900 ед. Ph.Eur–––––––––Панзистал, энзисталТаблетки500060003000,0250,05–––––––Панкреатин (ICN, Югославия)Драже35004300200–––––––––ПанкреатинДражеПанкреатин 250 мг––––––––––Панкре-
офлатТаблетки55006500400––––80––––ПанкурменТаблетки105087563–––––––––Панцитрат 10 000Микротаб-
летки в капсулах900010000500–––––––––Панцитрат 25 000Микро-
таблетки в капсулах22500250001250–––––––––ПепфизТаблетки30 мг (гриб-
ковая)–84 мг (папаин)––––27,5––––СолизимТаблетки–20000 липоли– тических единиц––––––––––ТилактазаКапсулы–––––––––––250 мг–ФересталТаблеткиПанкреатин 0,2 г0,0250,05–––––––ФесталДраже450060003000,0250,05–––––––Фестал НДраже45006000300–––––––––ЭнзисталТаблетки450060003000,0250,05–––

Крайне важно учитывать, что доза ферментных препаратов зависит от степени панкреатической недостаточности и от содержания в препарате липазы. При поступлении ферментов в тонкую кишку активность их резко падает и, уже за связкой Трейтца, остаются активными только 22% трипсина и 8% липазы. Следовательно, даже при умеренной панкреатической недостаточности возникает дефицит липазы.

При стеаторее, более 15 г жира в сутки, а также при наличии поносов и снижении массы тела, как правило, диета не дает существенного эффекта. Таким больным показано назначение капсул панцитрата или креона, содержащих 25000 липазы, при каждом приеме пищи. При этом можно расширить диету с включением преимущественно растительных жиров до 60–70 г/сут.

Тем не менее у части больных симптомы нарушения пищеварения сохраняются и при использовании высоких доз ферментов. Дальнейшее увеличение дозы, в большинстве случаев, не улучшает результаты лечения.

Основными причинами неэффективности ферментной терапии являются:

Активность ферментных препаратов в значительной степени зависит от таких факторов, как интрадуоденальный рН и моторика тонкой кишки, которые обеспечивают оптимальный по длительности контакт ферментов с пищевым химусом. При снижении рН в двенадцатиперстной кишке менее 4,0 происходит необратимая инактивация липазы, менее 3,5 – трипсина. При рН менее 5,0 наблюдается преципитация солей желчных кислот, что сопровождается нарушением эмульгирования жиров, уменьшением количества мицелл желчных и жирных кислот и снижением их всасывания.

Основными причинами закисления двенадцатиперстной кишки являются повышенная секреция хлористоводородной кислоты, снижение секреции бикарбонатов. В этих случаях вместе с ферментными препаратами для повышения интрадуоденального рН используют блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) или ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол). Дозы препаратов и продолжительность лечения определяют индивидуально в зависимости от ведущего механизма данного нарушения.

Расстройства моторики тонкой кишки также сопровождаются нарушением смешивания ферментных препаратов с пищевым химусом, что снижает их эффективность. Использование микротаблетированных и микросферических препаратов (панцитрат, креон, ликреаза), а также дополнительное назначение средств, нормализующих моторику кишечника (спазмолитики, прокинетики), позволяет существенно улучшить результаты лечения.

При дисбиозе тонкой кишки повысить эффективность ферментной терапии можно путем назначения эубиотиков для деконтаминации тонкой кишки.

Выбор комбинированных энзимных препаратов важен при сочетании заболеваний желчевыделительной системы и печени с нарушениями пищеварения. Тем не менее, нужно помнить, что использование препаратов с желчными кислотами может усилить интоксикацию при тяжелых хронических гепатитах и циррозах. При синдроме хронической диареи, в условиях вторичного нарушения всасывания желчных кислот в кишечнике, дополнительное их введение может усилить диарею. У больных с дуоденогастральным рефлюксом применение ферментных препаратов, содержащих в своем составе желчные кислоты (фестал, дигестал, панзистал и др.), нецелесообразно, поскольку в этих условиях желчные кислоты усиливают повреждающее действие рефлюкса на слизистую оболочку желудка.

В настоящее время установлено, что при обострении хронического панкреатита заместительная терапия ферментами способствует обратному торможению секреции железы, снижению гипертензии в протоках, в результате чего отмечается анальгезирующий эффект.

Важно учитывать, что при хроническом панкреатите ферментные препараты не должны снижать рН желудка, стимулировать панкреатическую секрецию и усиливать диарею. Препаратами выбора в таких случаях являются те, которые не содержат желчь и экстракты слизистой оболочки желудка (панзинорм форте-Н, панкреатин, сомилаза, солизим, трифермент, креон, панцитрат и др.).

Для коррекции креатореи требуются меньшие дозы препаратов, так как секреция панкреатических протеаз длительное время остается сохраненной даже при выраженных структурных изменениях поджелудочной железы. Кроме того, в принятых внутрь ферментных препаратах в первую очередь снижается активность липазы, а затем протеаз.

Ферментные препараты при хроническом панкреатите с внешнесекреторной недостаточностью назначают на очень длительное время, часто пожизненно. Дозы их могут быть снижены при соблюдении строгой диеты с ограничением жира и белка и должны увеличиваться при расширении диеты.

Эффективность лечения ферментными препаратами оценивается клинически и методами лабораторной диагностики. При этом наиболее информативны копрологическое исследование кала и тесты, основанные на определении экскреции жира с калом. Исследования проводятся по методу Ван де Камера (количественное определение жиров в кале), инфракрасной спектрофотометрией, радиоизотопными и другими методами.

В настоящее время для оценки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы широкое распространение получил эластазный тест. В отличие от существующих неинвазивных тестов эластазный тест позволяет выявить эндокринную недостаточность поджелудочной железы уже на ранних стадиях заболевания. Эластаза в кале наиболее достоверно отражает экзокринную недостаточность поджелудочной железы, так как в отличие от остальных ферментов не инактивируется при транзите по кишечнику. Стандартный эластазный копрологический тест содержит моноклональные антитела к панкратической эластазе человека.

Побочные эффекты при применении ферментных препаратов встречаются крайне редко (менее 1%) и носят чаще всего дозазависимый характер.

В моче больных, применяющих высокие дозы панкреатических ферментов, может наблюдаться повышенное содержание мочевой кислоты. Гиперypикoзypия способствует преципитации мочевой кислоты в канальцевом аппарате почки, формирует условия для развития мочекаменной болезни. У больных муковисцидозом, длительно использующих высокие дозы панкреатических ферментов, возможно развитие интерстициального фиброза. При целиакии на фоне атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в крови больных резко меняется обмен пуриновых оснований с накоплением высоких концентраций мочевой кислоты и увеличением ее экскреции. С осторожностью ферментные препараты применяют у больных подагрой.

В некоторых случаях больных, принимающих ферменты, может беспокоить диарея, запор, ощущения дискомфорта в области желудка, тошнота, раздражение перианальной области.

Основными противопоказаниями для назначения ферментных препаратов, содержащих компоненты желчи, являются острый и хронический панкреатиты, острые и тяжелые хронические заболевания печени, диарея, воспалительные заболевания кишечника, аллергические реакции в анамнезе на свинину или говядину.

Таким образом, терапию ферментными препаратами следует проводить дифференцированно с учетом механизма развития заболевания, лежащего в основе нарушения пищеварения. Наличие в распоряжении врача высокоактивных микротаблетированных и микрогранулированных препаратов позволяет значительно повысить эффективность лечения ферментами.

Ферментные препараты в гастроэнтерологии.

Саблин О.А., Бутенко Е.В.

Кафедра гастроэнтерологии ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург.

Consilium-Medicum. 2004. Том 6, № 1. Гастроэнтерология.

Источник