Фибраты что это такое польза и вред

Гиполипидемические препараты: механизм действия

Такое заболевание как атеросклероз вызывается нарушением липидного обмена: примерно у 60% госпитализированных больных в возрасте от 30 до 69 лет выявляют гиперхолестеринемию. То есть это очень распространенная проблема, которая приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому гиполипидемические препараты, механизм действия которых способствует нормализации липидного профиля, пользуются стабильным спросом.

Классификация

В обычных и интернет-аптеках продаются такие гиполипидемические средства:

Эти лекарственные средства нормализуют липидный профиль благодаря использованию различных механизмов. Наиболее распространенными являются гиполипидемические препараты, которые активируют захват липопротеинов благодаря стимуляции ЛПНП-рецепторов, находящихся в печени. Кроме них, есть лекарства, которые активируют катаболизм холестерина, блокируют синтез жирных кислот и липидов. Для достижения наилучшего эффекта применяют комбинированную гиполипидемическую терапию, которая может включать статины, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике, фибраты и производные никотиновой кислоты. Разные группы препаратов имеют свои особенности, противопоказания и побочные действия.

Статины

Эти гиполипидемические препараты характеризуются наибольшей активностью. Первым статином был ловастатинОн был получен в 1980 году из плесневого грибка и начал использоваться в медицинских целях в 1987 году. Симвастатин и правастатин с таким же механизмом действия имеют полусинтетическое происхождение, а аторвастатин, флувастатин и розувастатин — синтетическое.

Эти препараты уменьшают синтез холестерина и липопротеинов очень низкой плотности в печени благодаря угнетению активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Эффект от их приема начинает проявляться в течение недели после начала лечения. Кроме снижения уровня холестерина, они уменьшают воспалительные процессы в стенках сосудов, предотвращают тромбообразование, улучшают функции эндотелия сосудов.

Прием статинов способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, а также уменьшает риск смерти вследствие инсульта или инфаркта миокарда. К препаратам из этой фармакологической группы не развивается устойчивость. Они хорошо переносятся, однако на фоне их приема возможны такие побочные эффекты как снижение аппетита, тошнота, боль в животе, головокружение, раздражительность, мышечная слабость.

Ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике

Единственным лекарством из этой группы является эзетимиб. Он ингибирует транспортер холестерина, что уменьшает его всасывание на 50%, а также снижает на 20% уровень ЛПНП и ЛПОНП.

Максимальное действие этого препарата развивается через две недели приема. Его могут назначать в рамках проведения монотерапии. Но чаще всего эзетимиб комбинируют со статинами.

Фибраты

К ним относятся безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, которые различаются по фармакокинетике. Максимальное гиполипидемическое действие при приеме таких препаратов развивается только через несколько недель лечения. Механизм действия данных лекарственных средств выяснен не до конца. Фибраты обеспечивают снижение уровня триглицеридов на 20-50%, а также уменьшают синтез холестерина, из-за чего его содержание в крови падает на 10-15%. Кроме того, эти лекарственные средства способствуют уплотнению атеросклеротических бляшек, что увеличивает их просвет. К негативным побочным эффектам относятся тошнота, сыпь, диарея, нарушение оттока желчи, сонливость.

Никотиновая кислота

Этот препарат применяется для лечения гиперлипидемии с 1955 года. Никотиновая кислота (ниацин) превращается в организме человека в никотинамид, который ингибирует липолиз триглицеридов в жировой ткани. Этот препарат снижает синтез ЛПОНП, содержание ЛПНП, холестерина и триглицеридов, а также повышает на 15-30% уровень ЛПВП. Кроме этого, ниацин способствует улучшению микроциркуляции крови и предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Эффект от приема ниацина проявляется уже на 1-4 день после начала лечения. Однако около 40% больных вскоре отказываются от этого лекарственного средства по причине его плохой переносимости. Оно может провоцировать диарею и рвоту, приливы и ощущение жара. В таких случаях назначаются производные никотиновой кислоты, наиболее популярным из которых является ксантинола никотинат.

Другие препараты

Также для снижения уровня в крови липопротеинов низкой плотности может применяться лекарственные средства на основе действующего вещества алирокумаб. Создают его в лабораторных условиях при помощи последних достижений генной инженерии из клеток иммунной системы человека. Алирокумаб эффективно снижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови. Мишенью гуманизированных моноклональных антител является фермент PCSK9, который связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации в печени. Их действие на этот фермент приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.

Наибольшую эффективность данный препарат проявляет в комбинации со статинами. Это вещество хорошо переносится человеческим организмом и способствует снижению риска общей смертности.

Подходящего абсолютно всем препарата для снижения уровня холестерина не существует. Назначать терапию лекарствами с гиполипидемическим действием должен врач. Лечение при помощи таких средств обычно длится долго, в некоторых случаях пожизненно. Самостоятельно отменять препараты или изменять их дозировку не рекомендуется.

Источник

Фибраты что это такое польза и вред

Фибраты, прежде всего, воздействуют на метаболизм липидов, повышая активность липопротеидлипазы (расщепляющей ЛПОНП и уменьшающей их уровень) и рецепторов, захватывающих ЛПНП и концентрацию ХСЛПВП (на 10-35%); снижают уровни ТГ (на 20-50%), входящих в состав ЛПОНП (в этом плане превосходят статины), но в меньшей степени ХСЛПНП (на 10—30%; снижают фракцию мелких плотных частиц в пользу более крупных, которым трудно попасть в стенку артерии), уровень ХС в печени (на 25%), увеличивая поглощение ею ЛПОНП и ЛПНП.

Фибраты оказывают выраженный эффект при выраженной триглицеридемии (более 4,0 ммоль/л), при СД с повышенным уровнем ТГ, при метаболическом синдроме или комбинированной гиперлипидемии.

Фибраты дополнительно улучшают метаболизм глюкозы (повышают инсулинчувствительность и снижают инсулинрезистентность больных), гемостаз, трофику стенки артерии, укрепляют «покрышку» бляшки (за счет уменьшения действия металлопротеиназ) и оказывают определенное противовоспалительное действие (снижают содержание СРП, ИЛ-6, ФНО-а, 7-интерферона, адгезивных и хемоаттрактивных пептидов).

Особенно эффективны фибраты для лечения гипертриглицеридемии и семейных гиперлипидемии у тучных больных с метаболическим синдромом и чрезвычайно высоким уровнем ТГ (с повышенным риском рецидивирующего панкреатита). Фибраты также снижают уровень фибриногена в крови (что сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением агрегации тромбоцитов) и повышенный уровень мочевой кислоты на 10-30% (один из ФР развития атеросклероза). Все это позволяет назначать их больным с сочетанием гиперлипидемии и подагры.

Побочные эффекты у фибратов редки. Все они (особенно при многолетнем непрерывном применении) могут вызывать у ряда лиц диспепсию, холестаз и даже камнеобразование в желчном пузыре, желчевыводящих путях и почках (формируется ХПН). Поэтому фибраты противопоказаны при активных гепатитах, желчекаменной болезни и других заболеваниях желчевыводящих путей. Целесообразно проводить регулярное ультразвуковое исследование (УЗИ) желчного пузыря через каждые 6-12 месяцев до тех пор, пока не появятся убедительные данные о полной безопасности фибратов в отношении холелитиаза. Изредка фибраты могут индуцировать миопатию (мышечные боли), нарушения функции ЖКТ (диарея, тошнота) и преходящий рост печеночных ферментов, лейкопению, снижение потенции, выпадение волос и потенцировать эффекты антикоагулянтов.

Обычно после отмены фибратов эти неблагоприятные эффекты проходят. В виду вышесказанного ряд клиницистов считают нецелесообразным пользоваться фибратами для длительного лечения (многолетней профилактики) атеросклероза.

Источник

Новые споры о холестерине

Когда на самом деле нужно снижать холестерин и кто может долго жить с высокими показателями? Материал об этом, подготовленный КП, попал в топ самых читаемых на сайте газеты.

ГЛАВНЫЙ ВЫЗОВ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

ПРОВЕРЬ СЕБЯ

Какой у вас риск сердечно-сосудистых заболеваний

Человек находится в группе низкого риска, если у него:

а) нет повышенного давления. То есть давление не выше, чем 130/80 мм рт. ст. в возрасте до 65 лет и не выше 140/80 после 65 лет;

б) нет лишнего веса. То есть индекс массы тела не выше 29 (как его посчитать, мы рассказывали в первой части публикации);

в) нет сахарного диабета;

г) нет атеросклероза.

В группу высокого и очень высокого риска (в зависимости от количества факторов риска и степени «запущенности») человек попадает, если:

2) повышенное давление (см. пункт «а» выше);

3) есть диагноз сахарный диабет (ставится, по общему правилу, при уровне сахара в крови выше 6,7 ммоль/л на голодный желудок);

ХОЛЕСТЕРИНОВАЯ БЛЯШКА БЛЯШКЕ РОЗНЬ

— Если я не вхожу в группу высокого или даже среднего риска, это значит, что можно безгранично есть продукты с животными жирами – сливочное масло, жирное мясо и т.д.?

— Вопрос непростой. Когда мы начинаем налегать на продукты, богатые животными жирами, это при современном малоподвижном образе жизни зачастую оборачивается ожирением. Вы получаете как минимум один фактор риска и из более «благополучной» группы переходите в менее благополучную, с более высоким риском. И вообще, нужно признать: регуляция системы выработки и обмена холестерина в организме еще частично остается для ученых загадкой. Мы знаем про нее далеко не все.

— В чем их опасность?

— Как минимум половина инфарктов миокарда происходит из-за бляшек, которые не сужают просвет в кровеносных сосудах или сужают его меньше, чем 50%. Такие бляшки имеют тонкую пленочку-покрышку и жидкое ядро, где постоянно идет воспаление. В конце концов покрышка попросту разрывается. На этом месте образуется тромб, он перекрывает просвет сосуда. И все, что ниже по течению крови, начинает отмирать.

ТРЕНИРОВАТЬСЯ ИЛИ НЕ НАПРЯГАТЬСЯ?

НА ЗАМЕТКУ

Как определить безопасную интенсивность физнагрузок

ВОПРОС-РЕБРОМ: КОМУ НУЖНЫ СТАТИНЫ?

— Существует внутрисосудистый метод, когда мы заводим в сосуд специальный датчик и с помощью ультразвука или оптической когерентной томографии определяем структуру бляшки.

— Нужно проверять каждую бляшку?

— Да. И датчик, к сожалению, дорогостоящий. Другой подход – компьютерная томография. Кладем пациента в компьютерный сканер и делаем рентгенологическое исследование с контрастом сосудов сердца. Разрешающая способность компьютерных томографов сегодня позволяет рассмотреть, какая это бляшка – стабильная или нестабильная.

Третий подход – по анализу крови. Сейчас он активно развивается. Ведутся очень интересные исследовательские работы по микроРНК, то есть малым молекулам, которые ответственны за воспаление, развитие атеросклероза. По их наличию, концентрации и комбинации пытаются строить диагностические системы для выявления нестабильных бляшек.

— Какие-то из этих методов применяются в России?

ПОЗДРАВЛЯЕМ!

«Комсомолка» поздравляет Сеченовский университет и желает новых научно-медицинских прорывов!

Источник

Подсказки фармацевту: ЛС при атеросклерозе

Гиполипидемические препараты: механизм действия, побочные эффекты и особенности приема

Атеросклероз, в основе которого лежит комплекс сложных нарушений метаболизма липидов, — один из важнейших факторов риска развития сосудистых катастроф. Тесно связанная с ним гиперхолестеринемия выявляется более чем у 60 % госпитализированных пациентов в возрасте 30–69 лет [1]. Поэтому препараты, способствующие нормализации липидных параметров, пользуются в аптеках стабильным спросом. По всей вероятности, он будет только расти: ведь средний возраст населения России растет и число больных сердечно-сосудистыми заболеваниями увеличивается. И чтобы качественно проводить фармконсультирование, первостольникам важно помнить, как работают гиполипидемические ЛС, какие побочные эффекты они проявляют и о чем необходимо предупредить клиента с соответствующим рецептом.

Начало начал: классификация гиполипидемических средств

В первую очередь вспомним, какие гиполипидемические средства есть в настоящее время в ассортименте аптек.

Таблица 1: Гиполипидемические ЛС

Гиполипидемические препараты нормализуют липидный профиль за счет реализации различных механизмов. Среди них [1, 2]:

Рассмотрим подробнее, как работают представители различных подгрупп гиполипидемических препаратов и какие особенности они имеют.

Фармакология статинов

Статины — препараты первой линии для лечения гиперлипидемии, которые выделяются самой высокой липолитической активностью среди всех подгрупп гиполипидемических препаратов [3, 4]. Первые представители статинов были получены из плесневых культур. Речь идет о ловастатине — он был выделен в 1980 году из содержащегося в почве плесневого грибка Aspergillus terreus. В клинической практике ловастатин начал применяться в 1987 году, положив начало эре самых мощных гиполипидемических средств [5].

Последующие ЛС этой подгруппы имеют полусинтетическое (симвастатин, правастатин) и синтетическое происхождение (флувастатин, аторвастатин, розувастатин).

Механизм действия статинов

Статины снижают синтез холестерина и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени за счет угнетения активности ключевого фермента, участвующего в раннем этапе синтеза холестерина (ГМГ-КоА-редуктазы, — прим. ред.). В результате происходит цепочка изменений [3]:

Важно отметить, что гиполипидемический эффект при приеме статинов проявляется быстро, приблизительно в течение недели после начала терапии.

Кроме того, для статинов характерны нелипидные плейотропные эффекты, среди которых следует выделить:

Статины также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что они снижают риск смертности от больших сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) и развития сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Результаты Кокрановского обзора свидетельствуют, что статины снижают риск повторного инсульта [4].

К статинам (как, впрочем, и к гиполипидемическим препаратам других подгрупп) не развивается устойчивость.

Безопасность статинов при беременности не изучалась, поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения важно использовать эффективную контрацепцию. При лактации статины также противопоказаны [5].

Побочные эффекты

Как правило, статины хорошо переносятся, однако негативные реакции при их приеме возможны. Среди самых распространенных — диспепсические явления (тошнота, рвота, боль в животе, диарея, снижение аппетита), неврологические (головокружение, раздражительность). На фоне приема статинов может ощущаться мышечная боль и ассоциированная с ней мышечная слабость: они возникают у 10 % пациентов [4].

Редким серьезным побочным эффектом статинов является разрушение мышечной ткани — рабдомиолиз. Он проявляется при комбинации неблагоприятных факторов, например, приеме статинов на фоне применения иммунодепрессантов [4].

О чем предупредить клиента?

Статины быстро оказывают гиполипидемическое действие, однако, даже если анализы демонстрируют нормализацию уровня липидов, отменять препараты без рекомендации врача нельзя. При их отмене уровень липидов часто вновь повышается. Препараты применяют длительно, иногда пожизненно.

Препараты, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике

Первым и пока единственным лекарством этой подгруппы стал эзетимиб. Он работает в основном в ворсинчатом эпителии щеточной каймы тонкой кишки.

Механизм действия основан на ингибировании транспортера холестерина в энтероцитах кишечника. Это обеспечивает снижение всасывания холестерина примерно на 50 %. Также уменьшается уровень ЛПНП и ЛПОНП на 20–25 % и незначительно повышается содержание ЛПВП.

Максимальное действие препарата развивается через две недели. При монотерапии в стандартной дозе 10 мг в сутки эзетимиб обеспечивает снижение концентрации ЛПНП не более чем на 17–18 %, поэтому чаще его применяют в комбинации со статинами [3].

Побочные эффекты

Обычно, эзетимиб хорошо переносится. В редких случаях он может вызывать изменение уровня ферментов печени, а также боли в спине, артралгию, слабость [1, 3].

О чем предупредить клиента?

Если доктор выписал комбинацию эзетимиба и статинов, важно придерживаться рекомендаций и принимать оба препарата, чтобы достичь оптимального гиполипидемического эффекта.

Фибраты

Фибраты — первые эффективные гипотриглицеридемические препараты, которые начали использовать для лечения атеросклероза. Выделяют два поколения этой подгруппы: к первому относится клофибрат, который в настоящее время не зарегистрирован из‑за низкого профиля безопасности. Появились данные, что на фоне продолжительного применения клофибрата увеличивается смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также повышается риск развития опухолей пищеварительного тракта и печени [1].

Сегодня применяются только фибраты второго поколения, имеющие благоприятный профиль безопасности: фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат и гемфиброзил.

По эффективности все фибраты второго поколения сходны, а вот по фармакокинетике препараты различаются. Наиболее длительно действует фенофибрат (20–25 часов) и ципрофибрат (более 48 часов) [1]. При этом максимальный клинический эффект развивается только спустя несколько недель применения. Так, для гемфиброзила этот показатель составляет не менее 4 недель.

Механизм действия фибратов до сих пор остается не до конца ясным [5]. Исследования последних лет свидетельствуют, что многие их эффекты связаны со взаимодействием с рецепторами, активируемыми пероксисомными пролифераторами (PPAR). Они играют существенную роль в регуляции транскрипции генов. Фибраты связываются с PPAR, которые экспрессируются в первую очередь в печени и бурой жировой ткани, и, предположительно, за счет PPAR-опосредованной стимуляции окисления жирных кислот, обеспечивают [4]:

На фоне приема фибратов также уплотняются атеросклеротические бляшки в стенке сосудов, что приводит к увеличению их просвета. Кроме того, препараты этой группы оказывают антиагрегантное действие.

Фибраты назначаются длительно, как правило, на протяжении нескольких лет.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции при приеме фибратов развиваются в 2–15 % случаев. Чаще всего возникают диспепсические расстройства — тошнота, диарея; кожные реакции (сыпь). Реже появляются сонливость, нарушение оттока желчи, миозит.

О чем предупредить клиента?

Фибраты лучше применять утром во время еды, поскольку синтез липопротеидов, богатых триглицеридами, интенсивнее происходит именно в утренние часы.

Производные никотиновой кислоты

Ниацин, или никотиновая кислота при атеросклерозе, — один из самых «заслуженных» препаратов, который используется для лечения гиперлипидемии с 1955 года [6]. Она действует только после превращения в организме в никотинамид и последующего связывания с коэнзимами кодегидразой I и кодегидрозой II, которые переносят водород.

Отличительные действия никотиновой кислоты по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами — способность выраженно повышать уровень ЛПВП, а также вазодилатирующий эффект.

Гиполипидемическое действие ниацина требует более высоких доз, чем необходимо для проявления витаминного эффекта. В среднем доза никотиновой кислоты как гиполипидемического средства в 100 раз выше, чем в качестве витамина [1].

Механизм действия основан на ингибировании липолиза триглицеридов в жировой ткани. Ниацин уменьшает синтез ЛПОНП, снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и повышает содержание ЛПВП на 15–30 %. Препарат также обладает антиатерогенными свойствами [5].

Наряду с гиполипидемическим эффектом никотиновая кислота расширяет мелкие сосуды (в том числе сосуды головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие.

Уровень триглицеридов начинает падать уже через 1–4 дня после начала приема никотиновой кислоты, в то время как содержание холестерина падает на 5–7 день использования препарата.

Побочные эффекты

Наряду с довольно мощными гиполипидемическими свойствами ниацин выделяется плохой переносимостью. До 40 % пациентов отказываются от ее приема из‑за побочных эффектов [6]. Одним из побочных эффектов, связанных с низким комплаенсом, является ощущение жара и приливов, обусловленное выбросом простагландинов. Этот эффект может быть снижен за счет постепенного титрования дозы и назначения ацетилсалициловой кислоты в дозе 250 мг за полчаса до приема никотиновой кислоты.

На фоне применения высоких доз никотиновой кислоты (как правило, составляющих 2–6 г в сутки) возможно появление кожного зуда и диспепсии — рвоты, диареи. Существует риск образования пептической язвы желудка, нарушения функции печени, повышения уровня глюкозы и мочевой кислоты в крови. Из-за возможного развития гиперурикемии никотиновая кислота противопоказана при подагре. Ее также не рекомендуется применять при сахарном диабете и метаболическом синдроме [1, 3].

Ввиду не лучшей переносимости никотиновой кислоты были синтезированы ее производные, имеющие более высокий профиль безопасности. Одним из самых назначаемых стал ксантинола никотинат.

О чем предупредить клиента?

Ниацин за счет вазодилатирующего действия может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и приводить к внезапному снижению артериального давления, поэтому использовать ее на фоне антигипертензивной терапии нужно осторожно, после консультации с врачом [7].

Никотиновую кислоту рекомендуют принимать во время еды.

Комбинированная гиполипидемическая терапия

В некоторых случаях врачи назначают комбинацию гиполипидемических препаратов с различным механизмом действия. Самое распространенное показание — тяжелая гиперлипидемия. Чаще всего фибраты применяют в сочетании со статинами. Никотиновую кислоту с другими гиперлипидемическими средствами комбинируют очень осторожно, под контролем врача [6].

При неэффективности двухкомпонентной схемы лечения могут применяться сразу три препарата, например, статины, ингибиторы всасывания холестерина и никотиновая кислота [3].

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Фибраты что это такое польза и вред

О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко

История применения фибратов (производные фиброевой кислоты) насчитывает более 40 лет. Родоначальником этого класса был клофибрат, вошедший в клиническую практику в 1962 г. Препарат обладал высокой гиполипидемической эффективностью, но стимулировал образование желчных камней. Другим серьезным побочным эффектом клофибрата был миозит, особенно часто развивавшийся у пациентов с нефротическим синдромом.

В настоящее время существуют несколько фибратов, превосходящих клофибрат по эффективности и безопасности. Целью настоящего обзора является анализ последних данных, позволяющих пересмотреть отношение к фибратам.

Основные представители фибратов

Безафибрат эффективнее клофибрата снижает уровень холестерина и триглицеридов. В отличие от последнего безафибрат увеличивает активность не только липопротеинлипазы (ЛПЛ) жировой ткани, но и печеночной ЛПЛ; имеет более короткий период полувыведения. Пока нет доказательств возрастания частоты образования желчных камней при приеме безафибрат, но полностью исключить возможность развития холелитиаза при его длительном применении.

Гемфиброзил – гомолог клофибрата, но в отличие от клофибрата и безафибрата не галогенирован, что дает основание рассчитывать на меньшую токсичность при длительном применении. Гемфиброзил превосходит клофибрат в плане снижения уровня триглицеридов, но, по сравнению с безафибратом, вызывает менее значительное уменьшение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Гемфиброзил безопаснее клофибрата с точки зрения образования желчных камней, но провоцирует сходное увеличение экскреции желчных кислот. Период полувыведения гемфиброзила короче, чем у безафибрата.

Фенофибрат – синтетическое производное феноксиизомаслянной кислоты (производное фиброевой кислоты). Превосходит другие фибраты по снижению уровеня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Уникальной особенностью фенофибрата является способность снижать уровень мочевой кислоты. Лекарственная форма фенофибрата была разработана в 1975 г. [1]. Впоследствии биодоступность была улучшена путем микронизации: был произведен микронизированный фенофибрат в капсулах, применяемый в Европе с 1992 г. Позднее была создана таблетированная форма микронизированного фенофибрата с более высокой растворимостью; биодоступность при этом увеличилась на 25% [1]. Полагают, что эта форма заменит фенофибрат в капсулах. Применение микронизированного фенофибрата для повышения уровня холестерина ЛПВП у больных первичной гиперхолестеринемией и смешанными дислипидемиями (IIa и IIb типов) недавно было одобрено в США.

Фенофибрат является одним из наиболее перспективных и широко применяемых представителей современной генерации фибратов, поэтому основные свойства и механизмы действия фибратов в последующем изложении будут рассмотрены на его примере.

В настоящее время еще мало публикаций по фармакокинетике новой таблетированной формы фенофибрата (160 мг). Большая часть данных, представленных в этом обзоре, была получена при изучении фенофибрата в капсулах (67 и 200 мг) и его немикронизированной формы.

В таблетированной форме микронизированный фенофибрат покрывает ядро из инертного наполнителя. В результате, частицы микронизированного фенофибрата сразу же начинают контактировать со средой-растворителем: in vitro через 10 минут растворяется на 46% больше препарата, чем при исследовании микронизированной капсульной формы. С точки зрения биодоступности, 160 мг микронизированного фенофибрата в таблетках эквивалентны 200 мг микронизированного фенофибрата в капсулах [1]. Применение микронизированных таблеток позволяет уменьшить индивидуальные различия в отношении максимальной концентрации фенофибрата в плазме (C_max) и площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC), связанные с приемом пищи [1].

Максимальная концентрация в плазме фенофиброевой кислоты (C_max) достигается через 6-8 часов после приема фенофибрата, абсорбция препарата увеличивается при приеме с пищей. Так, при приеме микронизированного фенофибрата в таблетках во время еды абсорбция увеличивается на 35% по сравнению с приемом натощак [2]. Жировые компоненты, входящие в состав пищи, не оказывают значимого влияния на фармакокинетику фенофибрата 5.

Стабильная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме устанавливается через 5 дней терапии фенофибратом, при приеме повторных доз кумуляции препарата не наблюдается. В исследовании, проведенном на 6 здоровых добровольцах, после наступления насыщения средняя C_max фенофиброевой кислоты составила 23 мг/л через 5,4 часа после приема 200 мг микронизированного фенофибрата в капсулах [6]. Связывание фенофибрата с протеинами плазмы (главным образом с альбуминами) превышает 99% и в терапевтическом диапазоне доз не зависит от концентрации препарата [7].

Период полувыведения фенофиброевой кислоты составляет 20 часов, что позволяет принимать препарат один раз в день. Фенофибрат выделяется преимущественно с мочой, главным образом в виде фенофиброевой кислоты и ее глукуронида. Выделение с калом варьирует в зависимости от уровня абсорбции. Около 60% дозы меченного радионуклидом фенофибрата обнаруживается в моче и 25% выделяется с фекальными массами [8]. По достижении насыщения общий клиренс микронизированного фенофибрата составляет 0,01 л/чаc/кг [6].

Оральный клиренс фенофибрата у лиц пожилого возраста составляет 1,2 л/час в сравнении с 1,1 л/час у молодых пациентов [8].

Выраженное снижение клиренса фенофибрата наблюдается у больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина

Фенофибрат – пролекарство, in vivo он быстро гидролизируется эстеразами, в результате чего образуется активный метаболит – фенофиброевая кислота. Она отвечает за первичные фармакодинамические эффекты фенофибрата: снижение в плазме уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, холестерина ЛПОНП и повышение уровней холестерина ЛПВП, аполипопротеинов (Апо) А-I и А-II [8]. Фармакодинамические эффекты фибратов и механизмы их реализации представлены в таблице.

Механизмы действия фибратов: Влияние на липиды и аполипопротеины

Недавно установлено, что влияние фибратов на показатели липидов обусловлено стимуляцией альфа-рецепторов клеточного ядра, активируемых пероксисомальным пролифератором (РРАRa). РРАRa представляют собой активируемые лигандами факторы транскрипции, контролирующие экспрессию генов посредством взаимодействия с элементами, локализованными в промотерном регионе, непосредственно перед генами-мишенями [9]. Эндогенными лигандами PPARальфа являются жирные кислоты и их производные (простаноиды). PPARальфа интенсивно экспрессируются во многих метаболически активных органах – сердце, печени, почках, кишечнике, бурой жировой ткани, т.е. в тканях с высокой скоростью альфа-окисления жирных кислот. Экспрессия PPARальфа увеличивается при стрессе и голодании, снижается при хроническом алкогольном повреждении печени. Воздействуют на экспрессию PPAR такие факторы, как кортизол, инсулин, различные цитокины. Будучи агонистами PPARальфа, локализующихся в печени, сердце, мышечной ткани и клетках сосудистой стенки, фибраты на этапе транскрипции модулируют экспрессию ряда генов ключевых белков, участвующих в метаболизме липидов, в т.ч. генов, кодирующих Апо С-III, Aпо А-I, Апо А-II и ЛПЛ [10]. Активированные фибратами PPARa снижают в ядре содержание положительного фактора транскрипции – печеночного нуклеарного фактора-4 и вытесняют последний из связи с Апо С-III — регионом промотера [7,11,12]. При этом в печени снижается синтез Апо С-III, который подавляет расщепление триглицеридов ЛПЛ и печеночный захват Апо В-ремнантных липопротеидов, что приводит к повышению активности ЛПЛ. В результате ускоренного катаболизма ЛПОНП образуются ремнантные поверхностные частицы, которые переносятся в ЛПВП и возвращаются из системного кровотока в печень. Таким образом, ускоренный липолиз ЛПОНП в сочетании с повышением синтеза Апо А-I и Апо А-II, опосредованного PPARальфа, ведет к увеличению продукции ЛПВП и опосредованного им обратного транспорта холестерина [13]. Фибраты могут удлинять время полужизни PPARальфа.

Снижение уровня триглицеридов при терапии фибратами может быть обусловлено индукцией экспрессии недавно открытого гена аполипопротеина А5 [14].

Фибраты стимулируют бета-окисление жирных кислот в гепатоцитах, индуцируя продукцию синтетазы Ацил-КоА и ряда генов, участвующих в митохондриальном и пероксисомальном бета-окислении 17. В результате, уменьшается количество свободных жирных кислот, повышенный уровень которых является патогенетическим фактором развития инсулинорезистентности [18,19], повреждения бета-клеток поджелудочной железы [20] и нарушения сосудодвигательной функции [21].

Интересную концепцию действия фибратов предлагает К. Motojima: фибраты индуцируют транскрипцию мРНК киназы 4 пируватдегидрогеназы (PDK4), что ведет к инактивации пируватдегидрогеназы в различных тканях, повышению окисления жирных кислот и утилизации триглицеридов. В мышечной ткани с пониженной активностью пируватдегидрогеназы и низким содержанием жирных кислот увеличивается распад белков, которые становятся основным источником энергии. Этот метаболический сдвиг может быть причиной развития миопатии и рабдомиолиза при терапии фибратами [22].

В эпидемиологических исследованиях установлено, что мелкие плотные ЛПНП имеют важное значение (возможно независимое) в атерогенезе [23,24]. Фенофибрат уменьшает долю мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных и плавучих, обладающих большим сродством к клеточным рецепторам ЛПНП 26. Катаболизм ЛПНП по этому механизму считается менее атерогенным, чем по независимому от рецептора пути.

Влияние на транспортеры липидов

Известно, что активаторы PPARa индуцируют удаление холестерина из макрофагов человека посредством стимуляции АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 (АВСА1) [28]. АВСА1 связывает и гидролизует АТФ, обеспечивая Апо А-I-опосредованное поступление холестерина из макрофагов в ЛПВП плазмы. Показана роль фенофибрата в опосредованной PPARa активации мышиных скевенджер-рецепторов класса В типа 1 (SR-B1) и их человеческих гомологов CD-36 и CLA-1 [29]. Обладая высоким сродством к ЛПВП, эти поверхностные клеточные рецепторы обеспечивают селективный захват эфиров холестерина из ЛПВП в печени и стероидогенной ткани [30]; in vitro фенофибрат повышает экспрессию SR-B1 в 2,3 раза [29]. Фибраты увеличивают выделение фосфолипидов с желчью у мышей. Полагают, что это может быть следствием индукции группы препарат-резистентных (mdr) генов [31]. Фенофибрат увеличивал экспрессию матричной РНК (мРНК) mdr2 в 3 раза (р

Влияние на состояние системы гемостаза

Повышение уровней фибриногена и ИАП-1 ассоциировано с повышенным риском развития атеросклероза [32], фибриноген является независимым фактором риска ИБС [33,34]. В ряде исследований показано, что фенофибрат уменьшает уровень фибриногена как у лиц с нормальными показателями липидов [6], так и у больных с дислипидемиями 36. Снижение уровня фибриногена при терапии фенофибратом в большей степени выражено у больных с дислипидемией IIb типа, чем IIa типа [36], и достоверно больше, чем при лечении симвастатином (р

Р. Maison и соавт. проанализировали результаты исследования DESIR у больных с синдромом инсулинорезистентности, в котором 126 пациентов в течение 3 лет получали фибраты, 127 – статины, а 3906 – оставались без гиполипидемической терапии, и показали, что лечение фибратами сопровождалось снижением уровня фибриногена на 0,07±0,54 г/л, тогда как в других группах уровень фибриногена увеличился. Снижение уровня фибриногена при терапии фибратами не зависело от изменений в липидном спектре [43].

Влияние на процессы воспаления

В экспериментальных исследованиях показано, что фенофибрат оказывает выраженное противовоспалительное влияние на клетки стенки сосудов, снижая экспрессию адгезивных молекул и провоспалительных цитокинов [44;45]. В эпидемиологических исследованиях изучалась роль маркера воспаления – С-реактивного белка (СРБ) в патогенезе атеросклероза и ИБС [46], в исследованиях in vitro показано, что С-реактивный белок может индуцировать экспрессию адгезивных молекул [47], в частности белка-1 хемоаттрактанта моноцитов (МСР-1) эндотелиоцитами [48]. Фенофибрат блокирует индуцированную СРБ экспрессию МСР-1 в культуре эндотелиоцитов человека [48]. Однако у 22 пациентов, получавших в течение 4 месяцев терапию фибратами, уровень МСР-1 достоверно увеличивался, особенно при лечении гемфиброзилом [49]. Ингибирующее воздействие фенофибрата на СРБ было показано у лиц с гиперлипидемией [50,40]. В одном из таких исследований микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг (капсула) в день оказался достоверно более эффективным, чем аторвастатин в дозе 10 мг в день (р = 0,028) [40].

Снижение уровня СРБ при терапии фибратами не связано с сопутствующими изменениями в липидном спектре. При лечении 30 больных ципрофибратом в дозе 100 мг/сут в течение 8 недель уровень СРБ достоверно снижался на 36,8%. Отмечено и снижение уровня фибриногена, не коррелировавшее с изменениями в показателях липидов [51].

У больных гиперлипидемией, получающих терапию фенофибратом, также наблюдается достоверное снижение синтеза другого маркера воспаления – интерлейкина-6 [50].

Терапия фенофибратом сопровождается достоверным снижением уровня TNF-альфа и гамма-интерферона, которое коррелировало с уменьшением уровней общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП [52,42].

Антиоксидантные свойства фибратов

Лечение гемфиброзилом больных сахарным диабетом 2 типа сопровождалось достоверным увеличением активности сывороточной параоксантазы [53] – фермента, ускоряющего метаболизм липидных пероксидов, препятствуя их накоплению на поверхности ЛПНП. Это ведет к снижению захвата ЛПНП макрофагами и их последующей трансформации в пенистые клетки [54].

Влияние на эндотелиальную регуляцию сосудистого тонуса

У больных ИБС и лиц с атеросклерозом наблюдается эндотелиальная дисфункция [55,56]. Известно, что статины улучшают сосудодвигательную функцию эндотелия [57,58]. В исследовании FAT, посвященном сравнению эффективности фенофибрата и аторвастатина по действию на эндотелиальную регуляцию сосудистого тонуса, аторвастатин 10 мг/сут и микронизированный фенофибрат 200 мг/сут достоверно увеличивали пиковую скорость кровотока по сравнению с исходным уровнем у 29 здоровых мужчин с комбинированной, ранее не леченной, дислипидемией (с 448 до 570 мл/мин при терапии аторвастатином и до 536 мл/мин при терапии фенофибратом). Однако ни один из препаратов не оказывал влияния на изменение диаметра сосуда в ответ на реактивную гиперемию [40].

В 2002 г. были опубликованы результаты небольшого двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования влияния фенофибрата на реакцию плечевой артерии на реактивную гиперемию у больных дислипидемией, проведенного на 40 пациентах, страдающих сахарным диабетом 2 типа. После 12-недельного курса терапии фенофибратом наблюдалось достоверное улучшение реакции сосуда на реактивную гиперемию. В исследовании также была получена отрицательная корреляция увеличения реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию с уровнем холестерина, триглицеридов, Апо В и положительная корреляция с размером частиц ЛПНП. При многофакторном регрессионном анализе единственным достоверным предиктором увеличения реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию был уровень Апо В [59].

Т. Haak и соавт. показали, что фенофибрат улучшает капиллярный кровоток (микроциркуляцию) у больных с гиперлипидемией [60]. Улучшение функции эндотелия наблюдалось и при терапии ципрофибратом [61].

Влияние на показатели гемодинамики

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании на 17 пациентах изучали влияние 6-недельного курса терапии безафибратом на показатели гемодинамики у больных гипертриглицеридемией. Уменьшение ЧСС с 69 до 66 уд/мин (р = 0,009), снижение уровня систолического, диастолического и среднего АД с 137 до 132 мм рт. ст. (р = 0,01), с 81 до 79 мм рт. ст. (р=0,07) и с 102 до 99 мм рт. ст. (р = 0,06) соответственно, по мнению исследователей, было обусловлено улучшением функции эндотелия [62].

Влияние на уровень мочевой кислоты

У больных с дислипидемией часто наблюдается гиперурикемия – вероятный фактор риска ИБС [63]. Было показано, что фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты при дислипидемии [36,64,65], и это свойство является его уникальной особенностью.

Влияние на уровень гомоцистеина

Повышенный уровень гомоцистеина ассоциирован с риском атеросклероза [66,67]. Показано, что терапия фибратами сопровождается увеличением уровня гомоцистеина в плазме 71. Клиническое значение этого факта неясно. В исследовании VA-HIT наблюдалось достоверное (р = 0,006) снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений у больных, получавших гемфиброзил, в сравнении с плацебо, несмотря на достоверное повышение уровня гомоцистеина в плазме по сравнению с исходным уровнем [72]. Следует отметить, что не все фибраты увеличивают уровень гомоцистеина. D. Harats и соавт. наблюдали его снижение при терапии безафибратом [73]. Увеличение уровня гомоцистеина в плазме при терапии фибратами может быть в значительной мере ослаблено путем назначения фолатов [74,75].

Влияние на постпрандиальную липемию

Постпрандиальная липемия – предиктор симптоматического и бессимптомного атеросклероза, независимый от уровня других факторов риска определяемых натощак 78. Полагают, что она влияет на тромбообразование, так как было установлено, что повышение плазменного уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, после жировой нагрузки вызывает активацию факторов свертывания крови [79].

При 12-недельном курсе лечения гемфиброзилом постпрандиальный уровень триглицеридов снижается на 32% [80], при 5-недельном курсе лечения безафибратом – на 54% [81].

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследованиии на 28 больных сахарным диабетом 2 типа с адекватно контролируемым уровнем гликемии терапия фенофибратом (200 мг/сут) в течение 16 недель приводила к снижению уровней триглицеридов, холестерина ЛПОНП и Апо В, увеличению уровня холестерина ЛПВП3, снижению концентрации фибриногена (натощак) и к уменьшению постпрандиальной липемии [82]. Ослабление постпрандиальной липемии наблюдалось и при лечении ципрофибратом [61].

Фенофибрату свойственна низкая способность к межлекарственным взаимодействиям. Результаты исследований in vivo подтверждают, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не подвергаются значимому окислению при участии цитохрома Р450 (СYP450), не ингибируют изоформы цитохрома Р450 – СYP5A4, СYP2D6, СYP2E1 и СYP1A2, но обладают слабым ингибирующим эффектом в отношении СYP2C19 и СYP2A6. В терапевтическом диапазоне доз фенофибрат и фенофиброевая кислота являются слабыми или умеренными ингибиторами СYP2C9 [8]. Фенофибрат потенцирует действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда (увеличивает протромбиновое время). Было описано два случая, подтверждающих, что фенофибрат может потенцировать антикоагулянтные эффекты варфарина [83], авторы публикаций рекомендуют чаще контролировать МНО у пациентов, получающих комбинированную терапию этими препаратами. Секвестранты желчных кислот снижают абсорбцию ряда лекарственных препаратов, в т.ч. фенофибрата, поэтому при комбинированной терапии фенофибрат следует принимать как минимум за 1 час или через 4-6 часов после приема препаратов этой группы [8].

При использовании сочетания фибратов со статинами необходимо помнить о риске развития миопатии.

Гиполипидемические препараты активно применяются для лечения гиперхолестеринемии у больных, которым проводится пересадка сердца [84,85]. Из числа иммуносупрессоров в этой группе больных наиболее часто применяется циклоспорин. Фенофибрат увеличивает нефротоксичность циклоспорина [86].

Побочные эффекты и противопоказания

Со стороны желудочно-кишечного тракта: функциональные нарушения по типу диспепсии – тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, боли в животе [87].

Со стороны печени: транзиторное увеличение активности трансаминаз, КФК, повышение уровня креатинина, снижение уровня щелочной фосфатазы [87,88].

Другие: миалгии, миопатии, включая миозиты и отдельные случаи острого некроза скелетных мышц [89], – в большинстве случаев после отмены препаратов мышечная токсичность обратима. Редко наблюдаются кожные аллергические реакции, головная боль, головокружение, слабость. Описана небольшая вероятность развития алопеции, снижения либидо и эректильной дисфункции [8].

Принято считать, что повышение активности печеночных трансаминаз является маркером повреждения клеток. Однако A. Edgar и соавт. показали in vitro, что повышение активности АЛТ и АСТ при терапии фибратами может быть следствием увеличения экспрессии генов этих ферментов из-за активации PPARa [90].

Терапия фибратами противопоказана при тяжелой недостаточности функции почек и печени, при беременности и лактации.

Доказательства эффективности фибратов в отношении коронарного атеросклероза

Влияние терапии фибратами на атеросклероз коронарных артерий изучалось в ангиографических исследованиях BECAIT, LOCAT и DAIS.

В двойном\слепом, плацебо-контролируемом исследовании LOCAT (Lipid Coronary Angiograph Trial; n = 395) изучалось влияние гемфиброзила (1200 мг/сут) на коронарный атеросклероз у мужчин в возрасте моложе 70 лет, перенесших аорто-коронарное шунтирование с низким уровнем холестерина ЛПВП (Ј1,1 ммоль/л), уровнями холестерина ЛПНП Ј4,5 ммоль/л и триглицеридов Ј4,0 ммоль/л. Через 32 месяца наблюдения в группе безафибрата наблюдалось достоверное (р

Таким образом, было показано, что терапия фибратами замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.

Доказательства клинической эффективности фибратов

Эффективность фибратов в снижении риска ИБС и ее осложнений была показана в ряде крупных плацебо-контролируемых исследований (HHS, BIP и др.).

В рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом, 5-летнем исследовании первичной профилактики ИБС – Helsinki Heart Study (HHS) изучалась эффективность гемфиброзила (1200 мг/сут) у 4081 мужчины (40-55 лет) с дислипидемией. Выраженное увеличение уровня холестерина ЛПВП, снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов в группе больных, получавших гемфиброзил, сопровождалось достоверным уменьшением числа неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, которое достигло достоверности уже к 2 году наблюдения. К моменту окончания исследования частота развития сердечно-сосудистых конечных точек в группе гемфиброзила была достоверно ниже, чем в группе плацебо (2,73% против 4,14%, р

Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study

В Стокгольмском открытом исследовании, посвященном вторичной профилактике ИБС (n = 555), в течение 5 лет оценивалась эффективность комбинированной терапии клофибратом и никотиновой кислотой (в сравнении с контрольной группой) у последовательно поступивших в клинику больных, перенесших инфаркт миокарда. За время наблюдения в группе, получавшей гиполипидемическую терапию, наблюдалось снижение уровня общего холестерина на 13%, триглицеридов – на 19%, общей смертности – на 26% в целом по группе и на 28% у пациентов моложе 60 лет (р

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention; n = 3090) изучались эффективность и безопасность безафибрата (400 мг/сут) у больных, страдающих стабильной стенокардией и/или перенесших инфаркт миокарда, имеющих показатели общего холестерина в пределах от 180 до 250 мг/дл, холестерина ЛПВП Ј45 мг/дл, триглицеридов Ј300 мг/дл, холестерина ЛПНП Ј180 мг/дл. Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 6,2 года. Отмечено увеличение уровня холестерина ЛПВП (на 18%) и снижение уровня триглицеридов (на 21%) у пациентов, принимавших безафибрат. Однако частота развития первичных конечных точек (инфаркт миокарда и внезапная смерти) в группах безафибрата и плацебо достоверно не различалась (13,6% против 15,0%). В группе пациентов, имевших исходно высокий уровень триглицеридов (і200 мг/дл), снижение риска развития первичных конечных точек при терапии безафибратом составило 39,5% (р = 0,02). Частота развития побочных явлений в группах, в т.ч. рака, достоверно не различалась [99].

Влияние терапии фибратами на ЛПВП

В многочисленных популяционных исследованиях показано, что низкий уровень холестерина ЛПВП является независимым фактором риска ИБС [100,101]. По данным крупного обзорного исследования, проведенного в США (n = 8500), низкий уровень холестерина ЛПВП (Ј40 мг/дл) имеют 60% мужчин с ИБС, а повышенный уровень холестерина ЛПНП (і160 мг/дл) – только 25% [102].

Сопоставление риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений в группах больных, получавших плацебо в исследовании VA-HIT [103] и CARE [104], свидетельствует, что низкий уровень холестерина ЛПВП сопряжен с более высоким риском ИБС, чем умеренно повышенный уровень холестерина ЛПНП.

ЛПВП оказывают непосредственное положительное влияние на состояние сосудистой стенки. Апо А-I, основной белок ЛВП, активирует удаление эфиров холестерина из макрофагов – клеток, играющих ключевую роль в патогенезе атеросклероза. Этот процесс имеет рецептор-опосредованный характер. ЛПВП переносят холестерин в печень, обеспечивая так называемый «обратный транспорт холестерина» [105]. Кроме того, ЛПВП обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [106]. Антиоксидантная активность ЛПВП отчасти обусловлена действием параоксаназы.

Многие пациенты с низким уровнем холестерина ЛПВП имеют высокий уровень триглицеридов и повышенный уровень высокоатерогенных, богатых триглицеридами липопротеидов – хиломикронов, ЛПОНП и ремнантных ЛПОНП (ЛППП). В исследовании PROCAM было показано, что такой липидный профиль ассоциирован с высоким риском ИБС [101]. Мета-анализ 4 крупных проспективных эпидемиологических исследований, проведенных в США, свидетельствует, что возрастание уровня холестерина ЛПВП на 1мг/дл сопровождается, независимо от других факторов, снижением относительного риска развития ИБС на 2% у мужчин и на 3% у женщин [100]. Иначе говоря, низкий уровень холестерина ЛПВП увеличивает риск ИБС при любом уровне холестерина ЛПНП и триглицеридов, у мужчин и женщин, у лиц с сахарным диабетом и без него и т.д. Наблюдаемое при терапии статинами увеличение уровня холестерина ЛПВП оказывает лишь незначительное влияние или не влияет на риск развития сердечно-сосудистых эпизодов [107,108]. Иная картина складывается в отношении фибратов.

В исследовании HHS показано, что на каждый 1% увеличения уровня холестерина ЛПВП при терапии гемфиброзилом соответствует снижение числа коронарных эпизодов на 3%, независимо от изменения уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов [109], а при терапии симвастатином (исследование 4S) количество коронарных эпизодов уменьшалось только на 1% [108]. Наиболее эффективной терапия гемфиброзилом была у лиц с исходно низким уровнем холестерина ЛПВП ( 200 мг/дл) [109].

В 1999-2001 гг. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования по вторичной профилактике ИБС – VA-HIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial).

Сравнение эффективности фибрата и аторвастатина

Изучение сравнительной эффективности влияния микронизированного фенофибрата (n = 87) и аторвастатина (n = 94) на холестерин ЛПВП у пациентов с дислипидемией при его низком уровне проводилось в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании. Через 12 недель наблюдения в группе принимавших фенофибрат уровень холестерина ЛПВП возрос на 13,3% и у 50,9% пациентов был >40 мг/дл, в то время как в группе аторвастатина увеличение уровня холестерина ЛПВП составило 5,3% (р = 0,0003), а нормальные его показатели были достигнуты только у 27,9% больных (р = 0,01). Более выраженное влияние фенофибрата на холестерин ЛПВП наблюдалось у лиц с более низким его исходным уровнем [111], что согласуется с результатами HHS [109].

Таким образом, доказана эффективность терапии фибратами при дислипидемии с низким уровнем холестерина ЛПВП, нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП и повышенным уровнем триглицеридов.

Терапия фибратами при сахарном диабете и/или инсулинорезистентности, метаболическом синдроме

Высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП в сочетании с незначительно повышенным или нормальным уровнем холестерина ЛПНП, увеличение доли мелких плотных ЛПНП – характерные проявления дислипидемии при сахарном диабете [112]. Подобные изменения в липидном спектре также наблюдаются у пациентов с ожирением абдоминального типа, инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией и другими проявлениями «метаболического синдрома» [113,114].

Фармакоэкономические аспекты терапии фибратами

Из результатов, полученных в исследовании VA-HIT, следует для предотвращение развития одного сердечно-сосудистого эпизода, гемфиброзилом следует лечить в течение 5 лет 23 больных [103]. Для сравнения, по данным исследований CARE и LIPID, для предотвращения развития нефатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС правастатином необходимо лечить в течение 5 лет 33 и 28 больных соответственно [104,116]. Вышеизложенные факты, наряду с более низкой стоимостью фибратов, позволяют рассматривать гиполипидемическую терапию препаратами этого класса как выгодный с экономической точки зрения подход к лечению больных дислипидемией с нормальным или незначительно повышенным уровнем холестерина ЛПНП и низким уровнем холестерина ЛПВП [115], однако для окончательного ответа на вопрос о соотношении цены и эффективности при терапии фибратами требуется проведение соответствующего исследования.

В последние годы мы стали свидетелями второго рождения таких лекарственных препаратов, как фибраты. Не претендуя на роль универсальных гиполипидемических средств, фибраты имеют свою нишу в лечении больных с дислипидемией. Они рекомендованы к применению у лиц с низким уровнем холестерина ЛПВП, высоким уровнем триглицеридов и нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП [115]. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом 2 типа, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими проявлениями «метаболического синдрома».

Не следует рассматривать фибраты как гиполипидемические агенты в «чистом» виде. Эта группа препаратов имеет широкий спектр благоприятных нелипидных эффектов, среди которых особый интерес представляют противовоспалительные, антиоксидантные, антикоагулянтные эффекты, влияние на состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса. Возможно, как и в случае со статинами, именно эти свойства фибратов играют ключевую роль в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.

Несмотря на более чем 40-летний опыт применения фибратов, точка в вопросе о месте и значении этого класса препаратов и отдельных его представителей в профилактике ИБС и ее осложнений еще не поставлена. Продолжаются крупные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования: FIELD, ACCORD и др. Будем ждать результатов.

Литература

Источник