Укол филграстим для чего
ФИЛГРАСТИМ (FILGRASTIM) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Г-КСФ. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.
Фармакокинетика
V d составляет около 150 мл/кг. Не кумулирует.
Показания активного вещества ФИЛГРАСТИМ
Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.
Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.
Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.
Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.
Особые указания
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.
Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.
Г-КСФ человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.
С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.
Филграстим : инструкция по применению
Иммунологические и биологические свойства
Основные свойства
Прозрачная или слабо опалесцирующая, бесцветная или слегка окрашенная жидкость.
Количественный и качественный состав
Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций.
Форма выпуска
Раствор для инъекций.
Иммунологические и биологические свойства
Филграстим является высокоочищенный негликолизованим полипептидом, содержит 175 остатков аминокислот.
Производится генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21 (DE3) / pES3-7, содержащий G-CSF фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.
Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.
Увеличение числа нейтрофилов. их функциональные особенности зависят от дозы.
Применение филграстима значительно снижает частоту и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.
Больные, получавшие препарат, реже нуждаются в госпитализации, находятся меньше времени в стационаре, требуют более низких доз антибиотиков по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую терапию.
Применение филграстима (как первичное, так и после химиотерапии), активирует клетки предшественники периферической крови (КППК).
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает число нейтрофильннх гранулоцитов периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
После подкожного введения препарата в дозах, его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл / кг. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3.5 часа, а скорость клиренса составляет около 0.6 мл / мин. / Кг. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.
Показания
Способ применения и дозы
При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0.5 млн. МЕ (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно или путем внутривенного введения.
При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга начальную дозу 1 млн. МЕ (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 мин, либо путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, или подкожно. Перед введением препарат растворяют в 20 мл 5% раствора глюкозы первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.
Филграстнм вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы цитотоксической химиотерапии.
На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приобретенное увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Филграсткмом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет ожидаемого минимума, а затем и нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофилов.
После того, как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофилов, суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм 3 в течение 3 дней подряд, дозу снижают до 0.5 млн. МЕ (5 мкг) / кг в сутки затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм 3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофилов снижается
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату. Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.
Особые указания. Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клетках. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисп ЛАЗе, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Из-за возможности потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера следует с осторожностью. При любом миелопролиферативному заболевании применять филграстим следует с осторожностью, учитывая риск развития лейкоза. Во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов если она превысит 5000 в 1 мм 3 препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяют для мобилизации КППК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 10000 в 1 мм 3
Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, вызванной миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (в соответствии со схемами) вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявить при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызвать тромбоцитопению.
Применение КППК, мобилизованных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Необходимо дифференцировать их от таких гематологических заболеваний как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследования морфологического состава костного мозга и кариотипа.
У больных с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана), получавших филграстим, в некоторых случаях наблюдалось развитие МДС и лейкоза, однако их связь с лечением филграстимом не установлен. Если у больных с синдромом Костмана оказываются цитогенетические нарушения, следует тщательно сопоставить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении МДС или лейкоза препарат следует отменить. В настоящее время не установлено, приводит к развитию лейкоза длительное лечение филграстимом больных с синдромом Костмана, поэтому пациентам с данной патологией рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и ультразвуковое исследование костного мозга. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в первые несколько недель лечением филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм 3 ), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижения дозы.
Наблюдаются также и другие изменения состава крови, требующие постоянного контроля, в том числе анемия и возникающее увеличение числа незрелых миелоидных клеток. Следует исключить такую причину возникающей нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение размеров селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота для определения размеров селезенки. При снижении дозы препарата увеличение размеров селезенки замедлялось и не прогрессировало. У небольшого числа больных обнаруживали гематурия и протеинурию. Для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторные исследования мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
У больных, которым, в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточное активация КППК до рекомендованного минимального уровня (2×10 6 СD34- положительных клеток / кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.
Некоторые цитостатики проявляют-особой токсичностью по отношению к КГИПК и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (ВСNU) и карбоплатин, если их назначали в течение: длительного времени до попытки мобилизации КППК, могут снижать его эффективность. Однако, применение мелфалана, карбоштатина или кармустина в сочетании с филграстимом оказалось эффективным при активации КППК.
Если планируется трансплантация КППК, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-поперединикив, активированных у таких больных до применения высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенным критериям, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического исследования числа СD34-позитивных клеток различают в зависимости от используемой методики, и нужно с осторожностью относится к рекомендациям, основанных на исследованиях, проведенных в разных лабораториях.
Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получают непрерывное лечение филграстимом в течение 6 месяцев и более, показано проведение контроля за плотностью костного вещества.
Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, получивших интенсивную лучевую или химиотерапию) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
Применение при беременности и кормлении грудью. Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена. Неизвестно, проникает Филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не установлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Через слышанная и весть миелоидных клеток, которые быстро делятся, в миедосупресивнои цитотоксической химиотерапии, назначать Филграстим в интервале 24 часов до и после введения этих препаратов не рекомендуется.
Регистрационный номер:
Торговое название препарата:
Международное непатентованное название:
Лекарственная форма:
раствор для внутривенного и подкожного введения 60 млн. МЕ/мл
Состав
Содержание на 1 мл:
активное вещество: филграстим 60 млн. ME (соответствует 600 мкг/мл);
вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная 0,60 мг/мл, сорбитол 50,0 мг/мл, полисорбат 80 0,055 мг, натрия гидроксид до pH 4,20, вода для инъекций до 1,00 мл.
Описание
Прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
Код ATX:
Фармакологические свойства
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией
Филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.
Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.
Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.
Фармакокинетика
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.
Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению периода полувыведения.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (Сmax) и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Показания к применению:
Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии.
Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 0,5 х 10 9 /л и менее) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Стойкая нейтропения (АКН 1,0 х 10 9 /л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.
Противопоказания:
С осторожностью
При беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях, в т.ч. при остром миелолейкозе (недостаточно данных по эффективности и безопасности), серповидноклеточной анемии, патологии костной ткани (в том числе при остеопорозе), в комбинации с высокодозной химиотерапией, при наследственной непереносимости фруктозы (препарат содержит сорбитол).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.
Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30минутных) на 5% растворе декстрозы (см. «Указания по разведению») до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.
При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30минутная инфузия разведенного препарата. Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.
Указания по разведению
Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).
Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2 до 8 °С не более суток.
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в/в в виде коротких инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Теваграстим может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.
Преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Теваграстим. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Теваграстим до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.
Не рекомендуется отменять препарат Теваграстим преждевременно, до перехода количества нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если АКН после надира достигло 1,0 х 10 9 /л.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК
В дозе 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Применение препарата Теваграстим необходимо продолжить до последнего лейкафереза.
Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АКН поднимается с менее 0,5 х 10 9 /л до более 5,0 х 10 9 /л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Мобилизация ПСКК у здоровых допоров для аллогенной трансплантации
В дозе 10 мкг (1,0 млн. ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве не менее 4 х 10 6 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при применении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Теваграстим не должна превышать 24 мкг/кг/сут.
Нейтропения при ВИЧ-инфекции
Начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ)/кг/сут, однократно, п/к до нормализации количества нейтрофилов (не менее 2 х 10 9 /л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Теваграстим для поддержания количества нейтрофилов более 2,0 х 10 9 /л.
Особые указания по дозированию
Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Детский возраст: у детей с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекция дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Побочное действие
Побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией по частоте встречаемости: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100, но 9 /л) наблюдался у 41% здоровых доноров и транзиторная тромбоцитопения (менее 100 х 10 9 /л л) после применения филграстима и лейкофореза наблюдалась у 35% здоровых доноров. Транзиторное незначительное повышение активности ЩФ, ЛДГ, аспартатаминотрансферазы (ACT) и концентрации мочевой кислоты в плазме крови были зарегистрированы у здоровых доноров, получающих филграстим (без клинических последствий).
Изредка сообщалось об обострении артрита. Изредка сообщалось о симптомах, указывающих на тяжелые аллергические реакции. Головная боль, как полагают, связанная с применением филграстима, была зарегистрирована у здоровых доноров при мобилизации ПСКК в исследованиях.
Частые, в основном, бессимптомные случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезенки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов, после введения Г-КСФ. У здоровых доноров нежелательные явления со стороны органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) наблюдались очень редко при применении филграстима в пострегистрационный период.
В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Они, как правило, наблюдались у пациентов с прогрессирующим злокачественным заболеванием, сепсисом, принимающих одновременно несколько препаратов для химиотерапии или проходящих аферез. Синдром повышенной проницаемости капилляров, может угрожать жизни, если лечение затягивается. Нечасто (? 1/1000 до
Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.
Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.
Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.
Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида. При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.
Особые указания
Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.
Меры предосторожности для пациентов с острым миелоидным лейкозом
Рост злокачественных клеток Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.
При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Теваграстим у пациентов с вторичным миелоцитарным лейкозом (OMЛ) поскольку ограничены данные по безопасности и эффективности.
Безопасность и эффективность препарата Теваграстим, впервые применяемого у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий [t(8; 21), t( 15; 17) и inv(16)], не установлены.
Другие меры предосторожности
Пациентам с остеопорозом, развившимся вследствие заболевания костной ткани, при длительном (более 6 мес) применении препарата Теваграстим рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
Имеются редкие сообщения о нежелательных побочных реакциях со стороны органов дыхания при применении Г-КСФ, в частности интерстициальной пневмонии. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышки на фоне инфильтратов в легких, выявленных при рентгенологическом исследовании, и признаков ухудшения функции легких, может быть первыми признаками РДСВ. В случае развития РДСВ применение препарата Теваграстим прекращают и проводят соответствующую терапию
Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ, который сопровождается снижением АД, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией. Следует контролировать состояние пациентов, у которых развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, проводить симптоматическое лечение и реанимационные мероприятия, если это необходимо.
Меры предосторожности для пациентов с онкологическими и заболеваниями
Лейкоцитоз
У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0,3 млн. МЕ)/кг в сутки, наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов 100 х 10 9 /л и более). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом лейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 10 9 /л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда количество лейкоцитов превысит 70 х 10 9 /л.
Риск, связанный с высокодозной химиотерапией
Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).
Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению. При применении филграстима для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелобластической химиотерапией.
Другие меры предосторожности
Действие филграстима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.
Имеются сообщения о случаях реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию Г-КСФ человека. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.
Меры предосторожности для пациентов, проходящих мобилизацию ПСКК
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
Мобилизация
Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Степень различия результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток означает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2,0 х 10 6 СD34+-клеток/кг) или повышение скорости нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалин, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение менфалана, карбоплатна и кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения высокодозной химиотерапии. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.
Оценка количества ПСКК
Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Теваграстим, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа количества СD34+-клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому необходимо с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.
Существует сложная, но устойчивая статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью восстановления количества тромбоцитов после применения высокодозной химиотерапии.
Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2 х 10 6 СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+-клеток, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, если количество клеток меньше указанного значения, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Меры предосторожности для здоровых допоров при мобилизации ПСКК
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области.
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата при применении у здоровых доноров и может проводиться исключительно только с целью аллолгенной трансплантации стволовых клеток.
Мобилизация ПСКК может проводиться только у доноров, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток. Особое внимание должно быть уделено гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.
Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 10 9 /л) отмечался у 41% пациентов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 10 9 /л после проведения процедуры лейкафереза.
Если требуется проведение более одного лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 х 10 9 /л, при применении антикоагулянтов или имеются нарушения гемостаза.
Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Теваграстим, если количество лейкоцитов более 70 х 10 9 /л.
У здоровых доноров, которые получают ГКСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. Наблюдение за безопасностью применения препарата Теваграстим у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития миелоидного злокачественного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза. рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Теваграстим в отдаленном периоде.
Имеются сведения о частных, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень редких случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки закончились летальным исходом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом обследовании (пальпация) и ультразвуковом исследовании). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и пациентов при появлении у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части левого плеча.
В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния Г-КСФ на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие этих симптомов следует рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость проведения соответствующего лечения.
Меры предосторожности для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима
При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.
Меры предосторожности для пациентов с ТХН
Количество клеток крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. Если у пациента развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов в течение длительного времени менее 100 х 10 9 /л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении его дозы.
Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Развитие острого лейкоза или МДС
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала терапии следует провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологию костного мозга и кариотип.
При длительном (более 5 лет) применении филграстима были обнаружены цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз у 9,1% пациентов с ТХН. Связь с применением филграстима не установлена.
Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
У небольшого числа пациентов наблюдалась гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией
Количество клеток крови
Необходимо строго контролировать АКН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Теваграстим. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе препарата Теваграстим. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АКН. Впоследствии АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Теваграстим в дозе 30 млн. МЕ/сут (300 мкг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АКН. С целью определения минимального АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Теваграстим.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов (МСЛП)
Монотерапия препаратом Теваграстим не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения МСЛП. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких МСЛП в сочетании с терапией препаратом Теваграстим, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями. например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного поражения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Теваграстим для лечения нейтропении необходимо применение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения препарата Теваграстим при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Меры предосторожности для пациентов с серповидно-клеточной анемией
У пациентов с серповидно-клеточной анемией отмечены случаи развития гемолитического криза (увеличение числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидно-клеточной болезнью следует применять препарат Теваграстим только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск при применении препарата Теваграстим.
Влияние вспомогательных веществ
Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не отмечено влияние филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска:
Раствор для внутривенного и подкожного введения 60 млн. МЕ/мл.
По 0,5 мл (30 млн. ME, что соответствует 300 мкг филграстима) или 0,8 мл (48 млн. ME, что соответствует 480 мкг филграстима) препарата в стеклянном градуированном шприце одноразового использования (стекло I типа по Евр.Ф.), градуированном до 1 мл (деления шкалы 0,1 мл) с фиксированной инъекционной иглой, покрытой защитным колпачком с резиновой вставкой, с уплотнением поршня из эластомера I типа (по Евр.Ф.). Шприц может быть оборудован дополнительно устройством безопасности иглы или быть без него.
1,5, 10 шприцев с препаратом (с или без устройства безопасности иглы) помещают в картонный держатель или пластиковую контурную ячейковую упаковку, или 10 шприцев (с или без устройства безопасности иглы) помещают по 5 в 2 картонных держателя или 2 пластиковые контурные ячейковые упаковки. Все виды шприцев могут быть запаяны в прозрачный блистер, который используется только при автоматической упаковке.
Шприцы вкладывают вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2,5 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
Юридическое лицо, на имя которого выдано РУ:
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль
Производитель:
1. Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., 18 Эли Гурвитц Ст. Инд. Зоун., Кфар Саба 44102, Израиль
или
2. Лемери С.А. де С.В., 52000 Парк Индустриал Лерма, ул. Санта Анна, № 65, Мексика