Утеротоническая терапия после родов что это такое
Стимулирующие мускулатуру матки
Препараты, стимулирующие мускулатуру матки (утеротоники, утеротонические средства) – это лекарственные средства, которые избирательно повышают сократительную активность мышечного слоя тела матки – миометрия.
Показания к применению
Утеротоники используют при слабости родовой деятельности – для стимуляции физиологических родов.
Средства, стимулирующие сокращение матки, также показаны для стимуляции родовой деятельности при внутриутробной смерти плода или при внутриутробной задержки развития плода («замерший» плод).
Помимо этого, утеротонические средства используют в акушерской практике для остановки маточных кровотечений, ускорения инволюции матки (обратного уменьшения в размере, возврата ее на место после проседания под тяжестью плода и схваток).
Отдельные утеротонические средства, в частности, препараты простагландинов и мифепристон, используют для стимуляции медикаментозного аборта на ранних сроках беременности (до 3 месяцев).
Мифепристон в низких дозах также используют как средство экстренной контрацепции – в течение 72 часов после незащищенного полового акта.
Окситоцин также могут использовать для стимуляции выделения молока у кормящих мам.
Фармакологическое действие
Утеротонические средства вызывают сокращение мускулатуры матки путем стимуляции α-адренорецепторов, активации окситоциновых, простагландиновых и эстрогеновых рецепторов, блокады рецепторов прогестерона или повышают тонус матки благодаря совокупному влиянию суммы биологически активных веществ на миометрий.
Спазмированные мышцы матки механически пережимают кровоточащие сосуды, что лежит в основе кровоостанавливающего действия.
Окситоцин дополнительно стимулирует продукцию и выделение молока из молочных желез.
Классификация препаратов, стимулирующих мускулатуру матки
Классификация утеротоников достаточно разнообразна, базируется преимущественно на происхождении и механизме действия препаратов:
Кроме того, утеротонические средства классифицируют в зависимости от особенностей действия на матку:
Основы лечения препаратами, стимулирующими мускулатуру матки
Препараты утеротоников назначает только высококвалифицированный врач-акушер-гинеколог. Обычно применение утеротонических средств осуществляют в условиях стационара, при этом пациентка находится под постоянным контролем медицинского персонала.
Утеротоники, стимулирующие ритмические сокращения матки, используют при слабости родовой деятельности, в то время как препараты, повышающие тонус матки – для остановки маточных кровотечений.
Эффект окситоцина зависит от дозы – в более низких дозах препарат вызывает ритмические сокращения, что обусловливает его применение при слабых родовых схватках, в то время как высокие дозы препарата существенно повышают тонус матки, делая возможным его назначение при маточных кровотечениях.
Важно отметить, что беременная матка гораздо сильнее чувствительна к препаратам гормонов задней доли гипофиза (в частности, окситоцину), чем небеременная. Действие окситоцина увеличивается с ростом срока беременности и достигает пика перед родами.
Для медикаментозного аборта на ранних сроках беременности обычно используют мифепристон и препарат простагландинов (мизопростол или динопростон) с интервалом в 36-48 часов.
Для лечения длительных, хронических, особенно на фоне воспалительных заболеваний, маточных кровотечений используют препараты растительного происхождения – на основе травы пастушьей сумки и листьев барбариса.
Особенности лечения препаратами, стимулирующими мускулатуру матки
Утеротонические препараты, повышающие тонус матки, строго противопоказаны для использования при родах, особенно в начальных периодах, до появления головки плода – спазм мышц матки может вызвать у плода нарушения дыхания – асфиксию.
Кроме того, утеротоники нельзя применять при наличии рубцов на матке (например, после кесарева сечения), поскольку сильные сокращения миометрия могут привести к разрыву рубца.
Также средства, повышающие тонус и сократительную активность матки, противопоказаны при неправильном положении плода.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Утеротонические средства первой линии при лечении послеродовых кровотечений: сетевой метаанализ
Актуальность:
Послеродовое кровотечение (ПК), определяемое как кровопотеря в 500 мл и более после родов, является ведущей причиной материнской смертности во всем мире. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует всегда применять во время родов утеротонические препараты с профилактической целью. Несмотря на рутинное применение утеротонических препаратов с профилактической целью, ПК остается распространенным осложнением и является причиной четверти всех материнских смертей во всем мире. Если профилактика не удается и возникает ПК, рекомендуется дальнейшее применение утеротонических средств в качестве первой линии терапии. Однако существует неопределенность в отношении того, какое утеротоническое средство лучше всего подходит для первой линии терапии ПК.
Цель исследования:
Определить наиболее эффективный утеротонический препарат(ы) с наименьшими побочными эффектами для лечения ПК и сформировать значимый рейтинг среди всех доступных препаратов в соответствии с их относительной эффективностью и профилем побочных эффектов.
Методы поиска:
Поиск исследований был выполнен в Кокрановском реестре по беременности и родам, ClinicalTrials.gov, в международной платформе ВОЗ для регистрации клинических исследований (ICTRP) (5 мая 2020 г/) и библиографических списках всех извлеченных исследований.
Критерии включения:
В обзор включали все рандомизированные контролируемые исследования или кластерно‐рандомизированные исследования, сравнивающие эффективность и безопасность утеротонических средств с другими утеротоническими средствами для лечения ПК.
Сбор и анализ данных:
Два автора обзора независимо оценивали все исследования на предмет включения, извлекали данные и оценивали каждое исследование на предмет систематической ошибки. Первичными исходами были «дополнительная» кровопотеря в 500 мл и более после включения в исследование до прекращения активного кровотечения и комбинированный исход (материнская смертность или тяжелая заболеваемость). Вторичные исходы включали исходы, связанные с кровопотерей, исходы заболеваемости и исходы, сообщаемые пациентами. Проводили попарный метаанализ и косвенные сравнения, где это было возможно, но из‐за ограниченного числа включенных исследований мы не смогли провести запланированный сетевой метаанализ. Для оценки качества доказательств использовали подход GRADE.
Основные результаты:
В обзор было включено семь исследований (n=3738 женщин в 10 странах). Все исследования проводились в условиях стационара. У женщин, включенных в исследование, роды были через естественные родовые пути, за исключением одного небольшого исследования, где были или влагалищные роды или путем операции кесарева сечения. В семи исследованиях (14 групп) использовали следующие препараты: в шести группах использовали только окситоцин; в четырех группах использовали мизопростол плюс окситоцин; в трех – применяли мизопростол; в одной группе использовали Синтометрин ® (комбинация фиксированных доз окситоцина и эргометрина) плюс инфузию окситоцина.
Попарный метаанализ двух исследований (n=1787 пациенток) позволяет предположить, что применение мизопростола, в качестве утеротонического средства первой лини терапии, вероятно, повышает риск переливания крови (отношение рисков (ОР) 1,47; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02‐2,14; доказательства умеренного качества) по сравнению с использованием окситоцина. Доказательства никого качества свидетельствуют о том, что применение мизопростола может увеличить частоту «дополнительной» кровопотери на 1000 мл и более (ОР 2,57; 95% ДИ 1,00-6,64). Данные, сравнивающие мизопростол с окситоцином, неточны, существует широкий спектр влияния терапии на «дополнительную» кровопотерю 500 мл и более (ОР 1,66; 95% ДИ 0,69‐4,02; доказательства низкого качества), материнскую смертность или тяжелую заболеваемость (ОР 1,98; 95% ДИ 0,36‐10,72; доказательства низкого качества на основании одного исследования [n=809 пациенток], так как второе исследование имело нулевые события) и дополнительное использование утеротоников (ОР 1,30; 95% ДИ 0,57‐2,94; доказательства низкого качества). Риск нежелательных явлений может быть повышен при применении мизопростола по сравнению с использованием окситоцина: рвота (2 исследования; 1787 женщин; ОР 2,47; 95% ДИ 1,37‐4,47; доказательства высокого качества) и повышение температуры (2 исследования; 1787 женщин; ОР 3,43; 95% ДИ 0,65‐18,18; доказательства низкого качества).
Согласно попарному метаанализу четырех исследований (n=1881 пациентка), дающему доказательства высокого качества, мизопростол плюс окситоцин практически не влияет на дополнительное применение утеротоников (ОР 0,99; 95% ДТ 0,94‐1,05) и переливание крови (ОР 0,95; 95% ДИ 0,77-1,17) по сравнению с применением только окситоцина. Мы не можем исключить важное преимущество использования комбинации мизопростол плюс окситоцин по сравнению с применением только окситоцина при «дополнительной» кровопотере 500 мл и более (ОР 0,84; 95% ДИ 0,66-1,06; доказательства умеренного качества). Мы также не можем исключить важные преимущества или вред относительно «дополнительной» кровопотери в 1000 мл или более (ОР 0,76; 95% ДИ 0,43‐1,34; доказательства умеренного качества; 3 исследования; n=1814 пациенток; одно исследование сообщило о нулевых событиях), а также материнской смертности или тяжелой заболеваемости (ОР 1,09; 95% ДИ 0,35‐3,39; доказательства умеренного качества). Применение мизопростола плюс окситоцин увеличивает частоту повышения температуры (4 исследования; n=1866 женщин; ОР 3,07; 95% ДИ 2,62‐3,61; доказательства высокого качества) и рвоты (2 исследования; n=1482 женщины; ОР 1,85; 95% ДИ 1,16‐2,95; доказательства высокого качества) по сравнению с использованием только окситоцина.
Для всех интересующих результатов имеющиеся данные о комбинации мизопростола и Синтометрина® плюс окситоцин имели доказательства очень низкого качества, и эти эффекты остаются неясными.
Хотя сетевой метаанализ не проводился, мы смогли сравнить комбинацию мизопростола плюс окситоцин с применением только мизопростола через общий препарат для сравнения окситоцина. Это косвенное сравнение позволяет предположить, что комбинация мизопростол плюс окситоцин, вероятно, снижает риск переливания крови (ОР 0,65; 95% ДИ 0,42‐0,99; доказательства умеренного качества) и может снизить риск «дополнительной» кровопотери 1000 мл или более (ОР 0,30; 95% ДИ 0,10‐0,89; доказательства низкого качества) по сравнению с применением только мизопростола. Комбинация практически не влияет на рвоту (ОР 0,75; 95% ДИ 0,35-1,59; доказательства высокого качества) по сравнению с применением только мизопростола. Мизопростол плюс окситоцин по сравнению с применением только мизопростола совместимы с широким спектром эффектов лечения при «дополнительной» кровопотере 500 мл и более (ОР 0,51; 95% ДИ 0,20‐1,26; доказательства низкого качества), материнской смертностью или тяжелой заболеваемостью (ОР 0,55; 95% ДИ 0,07‐4,24; доказательства низкого качества), дополнительным применением утеротоников (ОР 0,76; 95% ДИ 0,33‐1,73; доказательства низкого качества) и лихорадкой (ОР 0,90; 95% ДИ 0,17‐4,77; доказательства низкого качества).
Заключение авторов:
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что окситоцин, используемый в качестве первой линии терапии ПК, вероятно, более эффективен, чем мизопростол и обладает меньшим количеством побочных эффектов. Добавление мизопростола к традиционному применению окситоцина, вероятно, мало или совсем не влияет на результаты эффективности, а также связано с большим количеством побочных эффектов. Данные по большинству утеротонических средств, используемых в качестве первой линии терапии ПК, ограничены, и нет никаких данных по широко используемым средствам, таким как инъекционные простагландины, эргометрин и Синтометрин ®.
Утеротоники: выбор препарата с учетом эффективности и побочных эффектов
Резюме. Кокрейновский анализ контролируемых и кластерных рандомизированных исследований
Необходимость грамотного выбора утеротонических лекарственных средств
По некоторым оценкам, около 303 тыс. женщин умерли во время родов в 2015 г. Послеродовое кровотечение составляет 1 /3 материнской смертности, при этом почти все летальные случаи зафиксированы в странах с низким или средним уровнем дохода.
Третий период родов (изгнание плаценты) и ранний послеродовой период (первые 4 ч) являются наиболее опасными из-за риска возникновения послеродового кровотечения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать термин «послеродовое кровотечение» в случае потери ≥500 мл крови в первые 24 ч после родов. Самая частая причина послеродового кровотечения — атония матки.
Назначение утеротонических препаратов в третьем периоде родов является ключевым профилактическим фактором, но существует неопределенность относительно того, какой препарат может быть наиболее эффективным.
Сравнительная характеристика утеротоников
Окситоцин
Наиболее широко используемым утеротоническим средством является окситоцин. В низких дозах он вызывает ритмичные сокращения матки, которые идентичны по частоте, силе и продолжительности сокращениям при физиологической родовой деятельности, но в более высоких дозах вызывает устойчивое тоническое сокращение матки.
Эргометрин
Эргометрин и метилэргометрин — алкалоиды спорыньи, также относятся к утеротоническим средствам.
Мизопростол
Мизопростол является аналогом простагландина Е1, который назначается для профилактики и лечения при язвенной болезни желудка. Однако он хорошо известен в гинекологии и акушерстве благодаря утеротоническим характеристикам.
Инъекционные простагландины
Препараты простагландина доступны в инъекционных формах, наиболее часто используемыми агентами являются карбопроста трометамин — аналог 15-метилпростагландина F2α, и сульпростон, который является аналогом простагландина E2.
Карбетоцин
Карбетоцин является новым синтетическим аналогом окситоцина длительного действия.
Комбинированные препараты
Использование комбинаций утеротонических агентов также популярно, наиболее часто используемая комбинация — эргометрин и окситоцин. Как правило, это 5 международных единиц (МЕ) окситоцина и 500 мкг эргометрина. При использовании внутримышечно латентный период составляет около 2,5 мин, а утеротонический эффект длится около 3 ч. Другой комбинацией, которая была исследована, является мизопростол и окситоцин.
ВОЗ рекомендует вводить утеротоники всем женщинам во время третьего периода родов для профилактики послеродового кровотечения; окситоцин является препаратом выбора (внутримышечно/внутривенно 10 МЕ). Другие инъекционные утеротоники и мизопростол рекомендуются в качестве альтернативы в условиях, когда окситоцин недоступен.
В связи с этим существует практическая необходимость определить наиболее эффективные утеротонические средства с наименьшими побочными эффектами для предотвращения послеродовых кровотечений.
Материалы и методы
Ученые из Великобритании провели поиск данных в Кокрейновском реестре исследований беременности и родов (Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register), Международной регистрационной платформе клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform) и в других источниках. Результаты работы опубликованы 19 декабря 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров.
Метаанализ включил 196 контролируемых и кластерных рандомизированных исследований (135 559 женщин) с использованием 7 утеротонических лекарственных средств или плацебо/отсутствием лечения, проведенных в 53 странах (включая страны с высоким, средним и низким уровнем доходов). Большинство исследований проводилось в условиях стационара (187/196, 95,4%). Большая часть родов происходила вагинальным путем (71,5%, 140/196).
Дозировки, схемы и пути введения наиболее эффективных утеротонических средств различались.
Послеродовое кровотечение (500–1000 мл)
Метаанализ 124 исследований продемонстрировал, что все утеротонические лекарственные средства были эффективны для предотвращения послеродового кровотечения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.
По сравнению с окситоцином комбинация эргометрина и окситоцина/карбетоцина, мизопростола и окситоцина была более эффективной. Основываясь на этих результатах, около 122 из 1000 женщин, получавших окситоцин, имели бы послеродовое кровотечение (500–1000 мл) по сравнению с 85, получавшими комбинацию эргометрина и окситоцина, и с 87, получавшими комбинацию эргометрина и карбетоцина, и с 85, получавшими комбинацию мизопростола и окситоцина.
Данные низкой достоверности свидетельствуют о том, что мизопростол, инъекционные простагландины и эргометрин имеют незначительное преимущество/не имеют преимуществ по сравнению с окситоцином.
Наиболее эффективными препаратами для профилактики послеродового кровотечения (500–1000 мл) были комбинации эргометрина и окситоцина (поверхность под кумулятивной кривой распределения — surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) — 86,8%), мизопростола и окситоцина (SUCRA 85,7%) или карбетоцина (SUCRA 83,1%). Окситоцин занимает 4-е место (SUCRA 47%), за которым следуют инъекционные простагландины (SUCRA 37,6%), эргометрин (SUCRA 30,8%), мизопростол (SUCRA 28,7%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 0,2%).
Послеродовое кровотечение (≥1000 мл)
Метаанализ 110 исследований позволил предположить, что все утеротонические лекарственные средства, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, были эффективны для предотвращения послеродового кровотечения ≥1000 мл по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.
Не наблюдалось различий в эффективности комбинированных утеротонических лекарственных средств по сравнению с эталонным окситоцином для профилактики послеродового кровотечения ≥1000 мл.
В абсолютном выражении эти результаты демонстрируют, что около 30 из 1000 женщин, получавших окситоцин, имели бы послеродовое кровотечение по сравнению с 26, получавшими комбинацию мизопростола и окситоцина, и с 25, получавшими комбинацию эргометрина и окситоцина.
Данные высокого качества свидетельствуют, что мизопростол менее эффективен при послеродовом кровотечении ≥1000 мл по сравнению с окситоцином.
Наиболее эффективными препаратами для профилактики послеродового кровотечения ≥1000 мл оказалась комбинация эргометрина и окситоцина (SUCRA 77,7%), мизопростола и окситоцина (SUCRA 68,7%) и карбетоцин (68,4% SUCRA). Окситоцин занимает шестое место (SUCRA 45,6%) после инъекционных простагландинов (SUCRA 61,3%) и эргометрина (SUCRA 55,5%). Низкую эффективность продемонстрировали мизопростол (SUCRA 21,5%), плацебо и отсутствие лечения (1,4%).
Материнская смертность
Метаанализ 59 исследований не продемонстрировал значимых различий между утеротоническими лекарственными средствами в отношении материнской смертности (14 летальных исходов).
Потребность в дополнительных утеротониках
Метаанализ 142 исследований подтвердил эффективность всех утеротонических лекарственных средств в отношении снижения потребности в дополнительных утеротониках по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные высокого качества свидетельствуют, что комбинация мизопростола с окситоцином успешнее снижает частоту потребности в использовании дополнительных утеротоников по сравнению с окситоцином.
На основании этих результатов у 116 из 1000 женщин, получавших окситоцин во время вагинальных родов, потребовалось бы введение дополнительных утеротонических средств по сравнению с 66, получавшими мизопростол с окситоцином.
Наиболее эффективными препаратами оказались карбетоцин (SUCRA 94,5%), инъекционные простагландины (77,5%), мизопростол с окситоцином (SUCRA 77,2%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 64,2%). Окситоцин оказался на 6-м месте (SUCRA 30,7%) после эргометрина (SUCRA 32,4%). Менее эффективными — мизопростол (SUCRA 23,4%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 0%).
Потребность в гемотрансфузии
Метаанализ 124 исследований продемонстрировал, что все утеротоники, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, оказались эффективными для предотвращения потребности в переливании крови по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные умеренного качества свидетельствуют о том, что комбинация мизопростола и окситоцина эффективнее предотвращает необходимость переливания крови по сравнению с окситоцином.
Наиболее эффективными препаратами оказались мизопростол с окситоцином (SUCRA 94,1%), инъекционные простагландины (SUCRA 69,5%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 64,5%). Окситоцин был на 6-м месте (SUCRA 31,8%) после карбетоцина (SUCRA 57,6%) и мизопростола (SUCRA 50,7%), но оказался эффективнее, чем эргометрин (SUCRA 28,8%) и плацебо и отсутствие лечения (SUCRA 3%).
Объем кровопотери
Метаанализ 136 исследований продемонстрировал, что все утеротоники эффективны для снижения объема кровопотери по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Комбинация мизопростола и окситоцина является наиболее эффективной в данном аспекте.
Анемия
Метаанализ 86 исследований подтвердил эффективность всех уторотоников, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, в отношении снижения риска развития анемии по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.
Наиболее эффективными препаратами оказались мизопростол с окситоцином (SUCRA 93,9%), карбетоцин (SUCRA 88,7%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 69,1%). Окситоцин занял 5-е место (SUCRA 42,3%) после мизопростола (SUCRA 46,4%), но оказался лучше, чем инъекционные простагландины (SUCRA 33,7%), эргометрин (SUCRA 21,3%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 4,6%).
Грудное вскармливание
Не выявлено заметных различий между окситоцином, карбетоцином, эргометрином с окситоцином относительно влияния на грудное вскармливание при выписке из лечебного учреждения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.
Тошнота
Наиболее низкий риск развития тошноты и рвоты отмечен у окситоцина (SUCRA 88,5%), карбетоцина (SUCRA 87,3%) и плацебо или отсутствия лечения (SUCRA 75,5%). Далее следуют мизопростол (SUCRA 57%) и мизопростол с окситоцином (SUCRA 32,9%). Чаще всего тошнота и рвота возникают при применении эргометрина с окситоцином (SUCRA 26,7%), инъекционных простагландинов (SUCRA 19,4%) и эргометрина (SUCRA 12,7%).
Артериальная гипертензия
Данные низкого качества свидетельствуют о том, что эргометрин может повысить риск развития артериальной гипертензии по сравнению с окситоцином, тогда как мизопростол и эргометрин с окситоцином не продемонстрировали влияния на данный исход.
Головная боль
Наименьший риск возникновения головной боли продемонстрировали карбетоцин (SUCRA 66,2%), мизопростол (SUCRA 60,5%) и окситоцин (SUCRA 57,6%). Риск повышается при приеме эргометрина с окситоцином (SUCRA 47,2%), мизопростола с окситоцином (SUCRA 35,1%), инъекционных простагландинов (SUCRA 32,2%) и эргометрина (SUCRA 13,3%).
Лихорадка
Риск развития лихорадки повышается при приеме мизопростола (SUCRA 2,7%) и мизопростола с окситоцином (SUCRA 12,9%). Остальные утеротоники не продемонстрировали убедительного влияния на этот исход.
Абдоминальная боль
Наименьший риск развития абдоминальной боли продемонстрировали окситоцин (SUCRA 77,9%), мизопростол (SUCRA 72,8%) и плацебо/отсутствие лечения (SUCRA 75,7%). За ними следовали карбетоцин (SUCRA 56,3%), инъекционные простагландины (SUCRA 47,4%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 35,9%). Риск абдоминальной боли повышается при приеме мизопростола с окситоцином (SUCRA 20%) и эргометрина (SUCRA 13,9%).
Диарея
Наиболее низкий риск развития диареи продемонстрировал окситоцин (SUCRA 88,4%). За ним следовали эргометрин с окситоцином (SUCRA 54,1%), а также мизопростол с окситоцином (SUCRA 51,8%). Повышенный риск возникает при применении мизопростола (SUCRA 32,5%), эргометрина (SUCRA 30,3%) и инъекционных простагландинов (SUCRA 0%).
Эффективны ли утеротонические лекарственные средства?
Исследование продемонстрировало, что все утеротонические лекарственные средства эффективны в качестве профилактики послеродового кровотечения ≥500 мл по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.
Эргометрин в комбинации с окситоцином, карбетоцин и комбинация мизопростола с окситоцином могут иметь некоторые преимущества по сравнению с окситоцином.
Однако следует понимать, что комбинированные утеротонические средства связаны со значительными побочными эффектами. Выявлено, что карбетоцин может быть более эффективным, чем окситоцин, без повышения риска развития побочных эффектов.