что означает ингибитор протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы — это близкие или дальние родственники? (Лекция)
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, инструкции по применению, побочные эффекты, эрадикация, Helicobacter pilori.
Для цитирования: Плюснин С.В. Ингибиторы протонной помпы — это близкие или дальние родственники? (Лекция). РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(6):398-403. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-6-398-403.
Non-State Educational Private Institution Of Additional Professional Education
«Medical Dental Institute», Moscow, Russian Federation
Keywords: proton pump inhibitors, patient information leaflet, adverse events, eradication, Helicobacter pylori.
For citation: Plyusnin S.V. Are proton pump inhibitors close or distant relatives? (Lecture). Russian Medical Inquiry. 2021;5(6):398–403 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-6-398-403.
Введение
Особенности ИПП
Лидером по количеству зарегистрированных торговых наименований является, конечно, первый ИПП — омепразол. В мире он начал применяться в 1988 г., а в России — в начале 90-х. Именно омепразол благодаря своему появлению на фармацевтическом рынке и доступной цене изменил всю ситуацию с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в Росcии. До его появления лучшим средством лечения язвенной болезни считался хороший хирург. Молодым врачам может показаться невероятным, но до появления омепразола в СССР, а затем в России язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки эффективно лечили атропином в каплях. В 2022 г. практическому применению омепразола в России исполнится 30 лет.
Омепразол и эзомепразол иногда в сознании практикующего врача разнесены друг от друга достаточно далеко. На самом деле их можно назвать очень близкими родственниками. Основой омепразола и эзомепразола служит одна молекула. Омепразол — смесь (рацемат) левых и правых оптических изомеров, тогда как эзомепразол является S (левым)-изомером омепразола. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью, часть S-изомера in vivo превращается в R-изомер [1]. При внимательном прочтении инструкции по применению ззомепразола можно встретить множество отсылок именно к омепразолу [1]. Ситуация с лансопразолом и декслансопразолом напоминает описанную выше с омепразолом и эзомепразолом, только здесь преимущество отдано правым изомерам при создании декслансопразола (лат.: dexter — «правый»). Пантопразол, согласно данным
J. Kirchheimer et al. [2], имел самый низкий потенциал кислотосупрессии среди ИПП, а рабепразол — наиболее высокий. Другой отличительной особенностью рабепразола является преимущественно неферментативный метаболизм, минимальная способность вступать в межлекарственные взаимодействия и, как следствие, минимальная возможность развития побочных эффектов [3], а также эзофагопротекторный потенциал.
Побочные эффекты ИПП
Для большинства ИПП беременность и лактация являются противопоказаниями для применения (см. табл. 1), однако в ИМП препарата Омез ® указано, что результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого негативного влияния омепразола на беременность и состояние здоровья плода или новорожденного. Омепразол проникает в материнское молоко, однако при применении препарата в терапевтических дозах негативного влияния на ребенка не ожидается.
Из ИПП, применяемых при почечной, печеночной недостаточности и у пожилых пациентов наибольшую безопасность продемонстрировал рабепразол (табл. 2). Так, в ИМП препаратов Разо ® и Париет® отмечено, что пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе даже 20 мг 1 р/сут, хотя терапевтическая доза рабепразола составляет 10 мг/сут (самая низкая терапевтическая доза из всех ИПП).
Минимум побочных эффектов при использовании рабепразола обусловлен его фармакокинетическими особенностями. Рабепразол метаболизируется двумя путями: значительная часть принятой дозы рабепразола метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных, а меньшая часть дозы подвергается метаболизму в печени посредством цитохрома Р450 (cytochrome P450, CYP) с образованием сульфонового и десметилового производных [3]. Например, при приеме эзомепразола рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина. Рабепразол, согласно результатам исследований с участием здоровых добровольцев, не вступает в фармакокинетические и клинически значимые взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой CYР (варфарин, фенитоин, теофиллин и диазепам) [1].
Потенциал кислотосупрессии ИПП
Практически ни одна из ИМП не укладывается в привычную для сознания врача схему эрадикационной терапии, либо длительность терапии кажется не такой, о которой обычно говорят на лекциях (для препаратов Нексиум ® и Париет® указанная продолжительность терапии ограничена одной неделей), либо комбинация антибиотиков исключает квадротерапию. Так, Нексиум ® однозначно рекомендуется комбинировать только с кларитромицином и амоксициллином [1]. Рекомендации по сочетанию ИПП с антибиотиками обоснованы тем, что у пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени. При назначении метронидазола следует тщательно взвешивать показания для длительного приема данного лекарственного средства и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. При приеме тетрациклина, который тоже может входить в схемы эрадикационной терапии, со стороны пищеварительной системы, кроме рвоты, диареи, тошноты, эзофагита и гастрита, возможно развитие изъязвлений желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатотоксическое действие, панкреатит, энтероколит.
Юридические аспекты
На сегодня понятно, что взаимодействие H. pylori с организмом человека сложное, в некоторой степени индивидуальное и до конца не изученное. Врач должен знать, что колонизация H. pylori снижает риск заболеваний пищевода (в том числе злокачественных) [12–14], бронхиальной астмы и атопии, а также, возможно, ожирения и сахарного диабета, и учитывать это при назначении лечения [15].
Что же делать практикующему врачу в ситуации разноречивых клинических рекомендаций? Нередко утверждается, что эрадикация H. pylori показана всем, у кого она обнаружена, при этом в качестве основания приводятся различные протоколы, стандарты и клинические рекомендации. Для того чтобы врач не оказался в сложной юридической ситуации, ему очень важно знать основные положения Федерального закона № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». 18 декабря 2018 г. Президентом РФ подписан закон № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций». Применение клинических рекомендаций в нашей стране стало регулироваться не просто приказом Минздрава России, а дополненным Федеральным законом № 323, в статье 37 которого предусмотрено, что клинические рекомендации необходимо утвердить установленным порядком до 31 декабря 2021 г. Ранее утвержденные клинические рекомендации (протоколы лечения) применяются до их пересмотра в соответствии с Федеральным законом от 25 декабря 2018 г. № 489 лишь до 31 декабря 2021 г. С 1 января 2022 г. будут действовать только те клинические рекомендации, что размещены на официальном сайте Минздрава России. При этом по каждому заболеванию, состоянию (группе заболеваний, состояний) для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено соответственно не более одной клинической рекомендации. Для язвенной болезни клинические рекомендации существуют с 2019 г. В них безальтернативным основанием для эрадикации H. pylori признается язвенная болезнь после хирургического лечения (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1) [16].
Клинические рекомендации
Мы уже обсудили выше, какой рекомендацией будут пользоваться все врачи при эрадикации H. pylori. Следующей клинической рекомендацией воспользуются не все, но большинство врачей: всем пациентам с язвенной болезнью с положительными результатами тестирования на инфекцию H. рylori с целью профилактики последующих рецидивов язвенной болезни рекомендуется проведение эрадикационной терапии (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2) [16].
Рекомендацией о проведении эрадикационной терапии с целью профилактики язвенной болезни и ее обострений всем лицам с наличием инфекции H. pylori при отсутствии противопоказаний воспользуется, вероятно, меньшинство осведомленных врачей (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств 5) [16], т. е. части пациентов реализация данной рекомендации, как уже написано выше, может принести больше вреда, чем пользы, тем более с учетом новых данных [12]. Но для ряда пациентов, имеющих отягощенную наследственность, данная рекомендация может оказаться целесообразной, хотя в утвержденных Минздравом России рекомендациях по раку желудка в разделе «Профилактика рака желудка» не содержится указаний об эрадикационной терапии всем инфицированным H. pylori пациентам. Заключительным ограничением исследования [14] является отсутствие данных о взаимосвязи между инфекцией H. pylori, заболеваемостью раком желудка и смертностью. При этом снижение влияния курения и диеты с высоким содержанием соли на заболеваемость раком желудка, особенно среди мужчин и жителей Восточной Азии, может быть оптимальным вариантом первичной профилактики [12–14].
Заключение
В настоящей лекции много внимания уделено информации, содержащейся в инструкциях по применению лекарственных препаратов. На самом же деле Федеральным законом № 323 предусмотрено, что стандарт медицинской помощи разрабатывается на основе клинических рекомендаций и включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и фармако-терапевтической группой по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения. Если опираться на ИМП лекарственного препарата, то можно убедиться, что наиболее безопасным ИПП, особенно для пожилых пациентов, пациентов с печеночной недостаточностью и при вынужденной полипрагмазии, к которой относится и эрадикационная терапия H. pylori, является в силу неферментативного метаболизма рабепразол.
Сведения об авторе:
Плюснин Сергей Вениаминович — д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии Ночу Дпо «Медицинский Стоматологический Институт»; 127253, Россия, г. Москва, ул. Псковская, д. 9, к. 1; ORCID iD 0000-0002-4885-8976.
Контактная информация: Плюснин Сергей Вениаминович, e-mail: plsv@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 07.07.2021.
Поступила после рецензирования 30.07.2021.
Принята в печать 24.08.2021.
Sergey V. Plyusnin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Therapy, Non-State Educational Private Institution Of Additional Professional Education «Medical Dental Institute»; 9/1, Pskovskaya str., Moscow, 127253, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4885-8976.
Contact information: Sergey V. Plyusnin, e-mail: plsv@mail.ru.
Financial Disclosure: the author has not a financial or property interest in any material or method mentioned.
Ингибиторы протонного насоса
В настоящее время внимание многих исследователей, специализирующихся на терапии так называемых кислотозависимых заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, приковано к ингибиторам протонного насоса (протонной помпы). Об этом свидетельствуют
В настоящее время внимание многих исследователей, специализирующихся на терапии так называемых кислотозависимых заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, приковано к ингибиторам протонного насоса (протонной помпы). Об этом свидетельствуют материалы первого (2003), второго (2004) и третьего (2005) Московских соглашений, посвященные диагностике и терапии кислотозависимых заболеваний (в том числе и ассоциируемых с Helicobacter pylori (HP)), предназначенные прежде всего для гастроэнтерологов и терапевтов Российской Федерации, а также Маастрихтские рекомендации (1996, 2000, 2005), адресованные лишь врачам общей практики стран Европейского союза. В данных рекомендациях также значительное место отведено относительно новому классу антисекреторных препаратов — ингибиторам протонного насоса, представленным в России такими препаратами, как омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.
В настоящее время много известно о структуре различных ингибиторов протонного насоса, механизме их действия, эффективности и побочных эффектах, возникающих на фоне лечения больных этими препаратами. Однако не все достаточно ясно.
Известно, что париетальная клетка слизистой оболочки желудка имеет рецепторы, чувствительные к гистамину, гастрину и ацетилхолину. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению секреции кислоты, а их ингибирование — к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. Известно и другое: изолированное подавление секреции кислоты посредством воздействия лишь на те или иные рецепторы париетальной клетки не приводит к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. В виде гипотезы можно допустить, что при подавлении выделения кислоты, например антагонистами Н2-рецепторов, наряду с ингибированием кислоты (ранитидином или фамотидином), возможно, происходит (как защитная реакция) и некоторое увеличение секреции соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка под действием гастрина и ацетилхолина.
Общие сведения об ингибиторах протонного насоса. Омепразол представляет собой первый препарат из группы ингибиторов протонного насоса, синтезированный в 1979 г. в Швеции (лосек). Позднее, в 1997 г., была разработана таблетированная биоэквивалентная лосеку форма — лосек МАПС.
Основные фармакокинетические показатели омепразола: биодоступность — 40–60%, связывание с белками плазмы — на 95%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1–3 ч, период полураспада — 0,7 ч, метаболизм — система цитохрома Р450 (Т. Аndersson et al., 1990; C. Regarch et al., 1990; W. Kromer et al., 1998). В последние 10 лет во многих странах мира омепразол считается (в виде монотерапии или в сочетании с антибиотиками) стандартным препаратом в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.
Основные показатели фармакокинетики лансопразола: биодоступность — 81–91% (максимальная среди ингибиторов протонного насоса), связывание с белками плазмы — на 97%, максимальная концентрация в плазме наступает через 1,5–2,2 ч, период полураспада — 1 ч, метаболизм — система цитохрома Р450. Лансопразол, в отличие от омепразола, имеет другую структуру радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (C. M. Specser et al., 1994; J. Carloff et al., 1996).
Основные показатели фармакокинетики пантопразола: биодоступность — 77%, связывание с белками плазмы на — 98%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 2–4 ч, метаболизм — система цитохрома Р450, более стабилен при значениях рН, близких к нейтральным, чем омепразол или лансопразол. Пантопразол отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (M. Pue et al., 1993; A. Fitton et al., 1996).
Эзомепразол — первый ингибитор протонного насоса, созданный как изомер омепразола, обладающий сходным механизмом действия, однако, по данным метаанализа, обеспечивающий более выраженный и стойкий ингибирующий эффект на секрецию кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка в течение суток и характеризующийся менее выраженными межиндивидуальными колебаниями кислотности по сравнению с омепразолом, лансопразолом и рабепразолом (S. W. Edwards et al., 2001). Создание этого препарата, обладающего постоянными показателями фармакодинамики и фармакокинетики, позволило уменьшить зависимость этих показателей от метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 (т. е. обеспечить максимально возможную площадь под кривой «концентрация–время»).
Механизм действия ингибиторов протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса — препараты, представляющие собой замещенные производные бензимидазола натрия (в отличие от антагонистов Н2-рецепторов), имеют другой механизм действия на париетальную клетку слизистой оболочки желудка, не влияющий на Н2-рецепторы и другие структуры, которые локализуются на базолатеральной мембране париетальной клетки и принимают участие в регуляции секреции кислоты.
Параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в париетальных (обкладочных) клетках слизистой оболочки желудка ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин (возможно, ингибиторы протонного насоса одновременно действуют в двух направлениях: блокируют протонный насос и ингибируют D-клетки, благодаря чему создаются условия, дающие возможность G-клеткам начать производство значительного количества гастрина).
Общие особенности ингибиторов протонного насоса. Несмотря на некоторые различия между ингибиторами протонного насоса, частично представленные выше, у этих препаратов много общего:
По мере приобретения опыта лечения больных различными ингибиторами протонного насоса был выявлен интересный факт. Несмотря на некоторые различия в структуре различных оригинальных ингибиторов протонного насоса, клиническая эффективность этих препаратов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7–8-му дню становится практически равноценной. Некоторые различия в лечении больных были обнаружены в первые сутки в сроках наступления первичного положительного эффекта, который оказался несколько более быстрым у рабепразола (париета) в дозе 20 мг по сравнению со стандартными дозами других ингибиторов протонного насоса (омепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг, пантопразол — 40 мг, эзомепразол — 20 мг). Скорость наступления положительного эффекта связана тем, что начало действия всех ингибиторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро тот или иной ингибитор протонного насоса конвертируется в свою сульфонамидную форму.
Пока окончательно не ясно, влияет ли так называемая ахлоргидрия, возможно возникающая на фоне лечения больных ингибиторами протонного насоса, на процесс пищеварения. Однако можно определенно сказать, что при использовании любого в настоящее время известного ингибитора протонного насоса не удается добиться 100%-ной бескислотной среды в желудке. Замечено, что в просвете желудка и в прилегающей к слизистой оболочке желудка зоне возможно повышение рН до 4–8, однако непосредственно на слизистой оболочке желудка поднять рН до того же уровня пока не удается.
Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных:
Собственно благодаря указанным выше достоинствам ингибиторы протонного насоса получают все большее распространение в лечении больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями. Одно из существенных достоинств этих препаратов — их эффективность в составе тройной антихеликобактерной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР.
В частности, на фоне применения эзомепразола или рабепразола в ходе 7-дневной эрадикационной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки без последующего дополнительного использования в лечении больных антисекреторных препаратов (после окончания курса применения антибиотиков) у большинства больных, как показали исследования, впервые в нашей стране проведенные ЦНИИ гастроэнтерологии (Ю. В. Васильев, В. И. Касьяненко, 2002; Ю. В. Васильев, 2004), заживление язв происходило за 7 дней. Уровень эрадикации НР при использовании в тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе эзомепразола достаточно высок — более 90–96%% — и сопоставим с эффектом тройной терапии на основе омепразола с последующей монотерапией омепразолом в течение 3 нед (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000).
Очевидно, что генетические особенности населения, проживающего на различных континентах земли, оказывают существенное влияние на результаты лечения больных ингибиторами протонного насоса.
Таким образом, генетический полиморфизм некоторой части населения, связанный с расой, а также некоторые особенности механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола — с другой — существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части людей и, соответственно, на эффективность лечения больных, в том числе и на результаты эрадикации HР. По-видимому, этим в определенной степени можно объяснить ряд различий по странам в отношении эффективности аналогичных схем лечения больных, в которых в качестве базисного препарата использовался один и тот же ингибитор протонного насоса.
Очевидно, для достоверной оценки частоты эффективности лечения пациентов с кислотозависимыми заболеваниями при проведении различных сопоставлений, наряду с достаточно известными критериями оценки результатов лечения больных, необходимо учитывать и генетические особенности больных. Это позволит получить более полное и достоверное представление об эффективности тех или иных препаратов или схем их применения.
О необходимости учитывать генетические особенности свидетельствует и следующий факт: ингибиторы протонного насоса значительно ингибируют секрецию соляной кислоты у лиц с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19, умеренно — у лиц с мутацией в одной аллели и незначительно — у лиц с гомозиготным, так называемым «диким» типом.
Побочные эффекты ингибиторов протонного насоса. При лечении ингибиторами протонного насоса возможны побочные эффекты, общая частота которых составляет 1,11–17,4%. Увеличение частоты побочных эффектов в большей или меньшей степени связано с повышением доз и сроков длительности приема больными ингибиторов протонного насоса, с увеличением возраста больных, индивидуальной непереносимостью некоторыми больными этих препаратов.
Наиболее часто возникающие побочные эффекты, ассоциируемые с лечением больных ингибиторами протонного насоса: диарея (0,23%–7,4%), тошнота (2,2%–2,6%), метеоризм (0,11%), боли в животе (0,11%), головная боль (2,4%–4,2%), головокружение (0,23%–2,5%), кожные реакции (2%), в том числе зуд (0,07%). Иногда возможно появление запоров, инфекций дыхательных путей, синусита, что скорее всего связано с сопутствующими заболеваниями. Следует отметить, что частота тех или иных побочных эффектов, возникающих на фоне применения ингибиторов протонного насоса, в значительной степени зависит не только от однократной стандартной дозы того или иного ингибитора протонного насоса (на чем основаны представленные выше данные), но и от того, принимали ли больные данные препараты 2 или более раз в день, в какие сроки и как долго. Не менее важными критериями оценки появления возможных побочных эффектов (которые обычно не приводятся в литературе) на фоне или после окончания приема больными ингибиторов протонного насоса являются возраст больных и наличие сопутствующих заболеваний.
К сожалению, в литературе последних лет основное внимание уделяется, как правило, обоснованию, а то и просто констатации отсутствия возможности злокачественного перерождения у лиц, принимающих ингибиторы протонного насоса по поводу различных кислотозависимых заболеваний. Однако, как свидетельствуют собственные наблюдения, возможно появление и других нежелательных побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни больных.
На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса по поводу гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у некоторых больных возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается. Однако «перевод» таких пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.
На фоне терапии ингибиторами протонного насоса возможно появление диареи (у больных, прошедших курс лечения у нас, запоров не было), особенно у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, у которых применение ингибиторов протонного насоса 2 раза в день в стандартных дозах (в качестве антисекреторной терапии) в составе комплексного лечения приводит к появлению или усилению диареи.
В различных публикациях, авторы которых подчеркивают безопасность ингибиторов протонного насоса, не упоминается также о том, что на фоне длительного приема этих препаратов у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Ради справедливости следует заметить, что возможность появления такого побочного эффекта описывается в инструкциях к правилам применения ингибиторов протонного насоса, что необходимо учитывать при решении вопроса о целесообразности лечения больных пожилого и старческого возраста.
Более выраженное подавление секреции кислоты в желудке ингибиторами протонного насоса, казалось бы, должно приводить и к большей частоте развития побочных эффектов. Однако по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов частота развития побочных эффектов существенно не различается.
Существуют противоречивые сведения, связываемые с так называемым «синдромом отмены». Как полагает автор одной из публикаций (Т. Л. Лапина, 2006), для ингибиторов протонного насоса не характерен «синдром отмены». Однако при анализе некоторых публикаций зарубежной литературы многое остается не совсем ясным, и наличие «синдрома отмены» зависит от различных причин, в том числе и от наличия обсемененности HР слизистой оболочки желудка. Тем не менее некоторые исследователи (В. А. Исаков, 2005) полагают, что к настоящему времени не получено убедительных данных относительно того, что увеличение желудочной секреции после отмены ингибиторов протонного насоса, описанное в литературе, может оказывать какое-либо влияние на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
По нашим наблюдениям, для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н2-рецепторов, все же характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг. Обычно этот синдром, особенно заметный у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и проявляющийся рецидивом изжоги и/или боли за грудиной, возникает после длительного лечения любыми оригинальными ингибиторами протонного насоса (в стандартных дозировках) на 4–5-й день после отмены препарата (после лечения эзомепразолом — иногда несколько позже (на 5–7-й день)).
В последние годы авторы некоторых отечественных публикаций (В. А. Исаков, 2004; В. Д. Пасечников, 2004), ссылаясь на зарубежные данные, обращают внимание на ряд нежелательных эффектов, возникающих на фоне лечения ингибиторами протонного насоса. Это прежде всего эффекты, нередко связываемые с возможным предполагаемым злокачественным перерождением ткани. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки выяснить вопрос, усугубляет ли применение ингибиторов протонного насоса риск развития злокачественных опухолей. Доказано возможное их влияние на уровень гастрина в сыворотке крови как следствие взаимодействия между собой секреции соляной кислоты и продукции гастрина по принципу отрицательной обратной связи (чем ниже секреция соляной кислоты, тем выше уровень гастрина в сыворотке крови). Например, уровень гастрина в сыворотке крови при длительном применении омепразола возрастает в 2–4 раза. Высокий уровень гастрина свидетельствует о том, что параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в обкладочных клетках ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин.
Продолжительное постоянное воздействие ингибиторов протонного насоса на организм человека способствует возрастанию уровня гастрина и увеличению количества аргирофильных клеток. Однако этот факт, возможно, не имеет существенного значения для состояния больных. Длительное торможение кислотообразования в желудке ингибиторами протонного насоса также способствует повышению уровня рН в антральном отделе желудка, что, в свою очередь, приводит к возбуждению поверхностных рецепторов гастринпродуцирующих клеток, которые начинают синтезировать гастрин.
При длительном применении ингибиторов протонного насоса в лечении больных существует потенциальная опасность развития гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, секретирующих биогенные амины (в экспериментальных работах на крысах показана возможность развития у них на этом фоне карциноидного синдрома). Установлено, что у некоторых больных незначительное увеличение количества энтерохромаффинных клеток, не приводит к образованию карциноидов и к узелковой гиперплазии; однако у пациентов, инфицированных НР, возможно незначительное увеличение частоты хронического гастрита и кишечной метаплазии.
Известно, что для обкладочных клеток слизистой оболочки желудка характерна высокая чувствительность к ингибиторам протонного насоса. Однако до настоящего времени не зарегистрировано случаев развития карциноидного синдрома при длительном их использовании (по данным экспериментальных исследований, проведенных на различных животных, включая кроликов, собак, морских свинок и обезьян, а также клинических обследований лиц, считающих себя здоровыми, и лиц, страдающих различными «гастроэнтерологическими» заболеваниями). Однако применение омепразола в течение 3 и более месяцев в дозировках, в 3–4 раза превышающих средние терапевтические, в терапии синдрома Золлингера–Эллисона примерно в 20% случаев приводило к развитию узелковой гиперплазии G-клеток слизистой оболочки желудка.
Нередко желчные кислоты, трипсин, соляная кислота и/или пепсин рассматриваются как вероятные потенциальные факторы, провоцирующие развитие злокачественного поражения пищевода. По нашим наблюдениям, прежде всего неконъюгированные желчные кислоты стимулируют развитие кишечной метаплазии на фоне однослойного плоского эпителия пищевода (развитие пищевода Барретта) при нейтральном рН, вызванном выраженным постоянным длительным подавлением кислотной продукции ингибиторами протонного насоса. Суть этого процесса — постоянное длительное ингибирование кислотообразования в желудке при лечении ингибиторами протонного насоса пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приводит к существенному уменьшению кислоты в желудке (соответственно и к сокращению объема желудочного содержимого), что, в свою очередь, влечет за собой значительное снижение «разведения» желчных кислот соляной кислотой желудка, соответственно и увеличение концентрации желчных кислот с возрастанием интенсивности их патологического действия на слизистую оболочку пищевода на фоне желудочно-пищеводных рефлюксов. Усиление интенсивности воздействия желчных кислот на слизистую оболочку пищевода — один из самых опасных факторов, способствующих развитию аденокарциномы пищевода.
И все же можно согласиться с мнением G. Tytgat (2000): польза от применения ингибиторов протонного насоса в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью значительно превышает риск появления побочных эффектов, таких как гипергастринемия, «синдром отмены», гиперсекреция соляной кислоты, возникающая после отмены ингибиторов протонного насоса. При длительном наблюдении за больными, прошедшими курс лечения этими препаратами, не выявлено каких-либо признаков их возможного канцерогенного действия.
Существует ли взаимосвязь между уменьшением частоты язвенной болезни и увеличением частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных? В последние годы замечены две тенденции, суть которых — увеличение частоты применения ингибиторов протонного насоса в терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и в терапии язвенной болезни, и уменьшение частоты язвенной болезни.
Что касается увеличения частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных, этот факт достаточно ясен: в пользу этих препаратов свидетельствует их высокая эффективность в устранении таких симптомов, как боль в эпигастральной области и за грудиной у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, и заживление язв, особенно двенадцатиперстной кишки, в том числе и ассоциируемой с HР. Создается впечатление, что уменьшились и частота развития язвенной болезни в нашей стране, а также число госпитализаций пациентов с язвенной болезнью. У большинства пациентов с язвенной болезнью, госпитализируемых в стационар, установлено также уменьшение размеров язв (по сравнению с показателями 15–20-летней давности). Попытки связать эти факты лишь с проведением эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, вряд ли можно рассматривать серьезно.
Известно, что эрадикационная терапия язвенной болезни, ассоциируемой с НР, часто не проводится по следующим причинам. Во-первых, это отсутствие в значительной части медицинских учреждений возможности проведения исследований на выявление НР, а также последующего обследования больных спустя 4–5 нед после окончания лечения с целью определения эффективности проведенной эрадикационной терапии. Кроме того, врачами не всегда используются наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, разработанные Московскими или Маастрихтскими соглашениями. В то же время появилась возможность широкого применения антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов протонного насоса как в амбулаторно-поликлинической практике, так при лечении больных, госпитализированных в стационары, что, очевидно, повысило эффективность лечения больных, позволило сократить число обострений язвенной болезни и госпитализаций по поводу этого заболевания.
К сожалению, представленные в отечественной литературе сведения о влиянии генетических факторов на эффективность лечения ингибиторами протонного насоса, о частоте различных побочных эффектов, связанных с их воздействием на организм больных, основаны на зарубежных данных, касающихся обследования и лечения больных, проживающих за пределами Российской Федерации. В то же время в различных регионах нашей страны, особенности быта, питания и генетических факторов постоянно проживающего в них населения влияют на эффективность лечения больных ингибиторами протонного насоса. Поэтому несомненный научно-практический интерес представляет изучение этих факторов в нашей стране и сопоставление полученных данных с материалами зарубежных исследований.
Литература
Ю. В. Васильев, профессор, доктор медицинских наук
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва