Эпилепсия неизвестной этиологии что это
Эпилепсия неизвестной этиологии что это
Кафедра и клиника нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Криптогенная эпилепсия у взрослых: «скрытые проблемы структурного благополучия»
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(4-2): 10-19
Базилевич С. Н. Криптогенная эпилепсия у взрослых: «скрытые проблемы структурного благополучия». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(4-2):10-19.
Bazilevich S N. Cryptogenic epilepsy in adults: «hidden problems of structural well-being». Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(4-2):10-19.
Кафедра и клиника нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Криптогенная эпилепсия (эпилепсия с неизвестной причиной) является самой распространенной формой эпилепсии у взрослых. В статье обсуждаются клинико-электроэнцефалографические, нейровизуализационные (магнитно-резонансная томография, позитронная эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, протонная магнитно-резонансная спектроскопия, диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография) и терапевтические аспекты 70 пациентов с данной формой заболевания. Получение нейровизуализационных методик в динамике позволило разделить всех больных на группы, отличающиеся особенностями течения, прогноза и лечения. Предложены гипотезы, которые могут объяснить процессы, лежащие в основе развития эпилепсии с неизвестной причиной.
Кафедра и клиника нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Согласно классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (1989), которая на сегодняшний день остается основной в работе врачей, все формы эпилепсии по этиологическому принципу делятся на идиопатические, симптоматические и криптогенные. Под симптоматической формой подразумевается эпилептический синдром вследствие приобретенного заболевания головного мозга, т.е. с известной этиологией и, возможно, верифицированными морфологическими нарушениями (опухоль, глиоз, кисты, дизгинезы и др.). При идиопатических формах отсутствует заболевание, которое могло бы быть причиной эпилепсии, и эпилепсия является как бы самостоятельным заболеванием.
В настоящее время основное значение в возникновении данных форм придают наследственным факторам. Что касается криптогенной эпилепсии, то ее причина остается скрытой, неясной и в этом смысле говорят о неустановленной этиологии заболевания. Данные синдромы не удовлетворяют критериям идиопатических форм, но нет доказательств и их симптоматической природы [24]. Согласно данной классификации, диагноз криптогенной эпилепсии у взрослых ставят при наличии клинико-электроэнцефалографических критериев одной из форм локально-обусловленной эпилепсии, но при отсутствии в анамнезе заболеваний головного мозга, которые могли бы привести к образованию эпилептогенного очага, и исключении с помощью методов структурной нейровизуализации (КТ, МРТ) поражения мозговой ткани.
Приведенной классификацией врачи пользуются более 20 лет. За это время Международная противоэпилептическая лига (МПЭЛ) уже дважды, в 2001 и 2010 гг., вносила предложения по изменению классификации эпилепсии, которые пока не вошли в повседневную клиническую практику. Изменения коснулись, в частности, и термина «криптогенная» эпилепсия. В 2001 г. он был заменен на «предположительно симптоматическая» эпилепсия [30]. Профессор В.А. Карлов [9] на основе своего клинического опыта и результатов исследований, касающихся наследственной предрасположенности различных форм эпилепсии, справедливо заметил, что «фактические основания для предположения МПЭЛ в 2001 г. в названии криптогенной эпилепсии как «предположительно симптоматической» отсутствуют» и «она могла бы с таким же, если не большим основанием быть названной «по-видимому идиопатическая» [9]. Не прошло и 10 лет, как в 2010 г. экспертной группой МПЭЛ предложен к использованию новый термин «эпилепсия с неизвестной причиной» [21]. Предполагается, что причина может быть генетической, структурной или метаболической, т.е. может иметь место фундаментальный генетический дефект, либо наблюдаться последствия отдельного, до сих пор не распознанного расстройства.
Материал и методы
В исследование были включены 70 пациентов, 32 мужчины и 38 женщин, с локально-обусловленной криптогенной эпилепсией в возрасте от 16 до 40 лет, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в клинике нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова на протяжении 15 лет.
Прежде чем переходить к обсуждению полученных результатов, хотелось бы коротко напомнить о современной трактовке выявляемых с помощью методов нейровизуализации различных изменений у больных эпилепсией.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Межприступная ПЭТ с 18F-ФДГ оказывается надежным исследованием, направленным на выявление дисфункциональной коры (гипометаболизма).
В исследованиях убедительно показано, что зона эпилептического очага в межприступный период характеризуется гипометаболизмом глюкозы [26-29, 54]. При криптогенной эпилепсии височной доли интериктальная ПЭТ СДФГ выявляет односторонний гипометаболизм или асимметричный битемпоральный («зеркальный очаг») гипометаболизм у 90% пациентов [11, 12]. Экстратемпоральная локализация, связанная с эпилепсией, менее часто ассоциирована с серьезным гипометаболизмом. В случае лобной эпилепсии межприступный гипометаболизм выявлялся приблизительно у 60% пациентов. При этом примерно у 90% пациентов с выявленным гипометаболизмом при структурной визуализации определяется существенная аномалия. В отличие от височной эпилепсии, зона гипометаболизма у таких больных ограничена основным дефектом. Выполнить и получить результаты ПЭТ головного мозга во время приступа невозможно. Это связано с тем, что поглощение радиофармпрепарата (ФДГ) клетками происходит в течение 40 мин и более [25]. Таким образом, даже если вводить препарат во время приступа, правильно оценить результаты будет возможно только через 1 ч. Соответственно будет определяться суммарный метаболизм приступного и постприступного периодов.
На сегодняшний день однозначной трактовки зон гипометаболизма нет. Имеются теории потери нейронов в этой области или функциональных нарушений в нейронах очага, связанных со снижением их активности (их ингибированием, деафферентацией или постприступной депрессией) [23, 40, 47, 57, 58]. На наш взгляд, снижение функции нейронов в эпилептическом очаге у некоторых пациентов может быть следствием поражения нижележащего белого вещества. Это находит свое подтверждение при проведении Н1-МРС и диффузионно-тензорного исследования (трактография) у больных с криптогенным вариантом эпилепсии [12, 14]. Можно предположить, что деафферентация этих нейронов появляется не в результате патологии нервной клетки в другой области мозга, функционально связанной с эпилептогенной зоной, а по причине поражения непосредственно самого проводника.
D. Lu [44] и S. John [37], изучив корреляцию протонной МРС и ПЭТ с ФДГ, отметили, что соотношение NAA/Cr+Cho имеет достоверную корреляцию с гипометаболизмом глюкозы в межприступный период. Точность ПЭТ была несколько выше, но при МРС достоверно чаще определялись двусторонние медиобазальные метаболические расстройства, нежели при ПЭТ. С этой точки зрения, метод МРС более чувствителен, чем ПЭТ. Этого же мнения придерживаются и E. Achten [19].
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Информативность этого метода исследования зависит от времени внутривенного введения радиофармпрепарата относительно развития эпилептического припадка. Наиболее высокоинформативным является внутривенное введение радиофармпрепарата как можно в более приближенный к началу парциального эпилептического припадка срок (иктальный ОФЭКТ), что позволяет выявить очаг гиперперфузии головного мозга, соответствующий по локализации эпилептогенному очагу, в 90-99% случаев [36]. Очень важно, что введение препарата во время приступа позволяет выявить очаги гиперперфузии, соответствующие как височной, так и лобной, теменной и затылочной локализации эпилептогенного очага с высокой информативностью [48]. Введение радиофармпрепарата в ближайшее время после приступа позволяет выявить очаги гиперперфузии головного мозга, соответствующие локализации эпилептогенного очага, уже в 70-75% случаев [51]. Использование же этого метода у пациента в период между припадками (интериктальная ОФЭКТ) позволяет выявить очаги гипоперфузии, соответствующие локализации лишь в 30-40% случаев [42, 48]. При проведении межприступной ОФЭКТ у больных с доказанными (клинико-электроэнцефалографически) криптогенными формами медиобазальной височной эпилепсии зона гипоперфузии, соответствующая эпилептогенной области, выявлялась нами не более чем в 50% случаев [11]. Уровень перфузии головного мозга прямо пропорционален уровню его метаболизма. Проводя иктальную ОФЭКТ, мы исходим из того, что нейроны, расположенные в эпилептогенной зоне, гиперактивны во время формирования чрезмерного нейронного разряда, что влечет за собой повышение кровотока (ауторегуляторный ответ). При наличии иктальной гиперперфузии сосудистое русло адекватно реагирует на повышение потребности гиперактивных нейронов, а значит, выявляемая гипоперфузия в межприступный период связана не с поражением сосудистого русла, а с нарушением метаболизма в самом нейроне.
Диффузионно-тензорное изображение (ДТИ) предназначено для расширенной ФН белого вещества головного мозга и позволяет идентифицировать практически неразличимые при других видах исследований его нарушения [35, 49, 53]. Поражение аксональной мембраны, миелиновой оболочки проводников (на микроструктурном уровне) нарушает устройство нервного волокна, что приводит к изменениям диффузии и анизотропии (ишемическое поражение, глиоз, церебральный дизгинез и другие нарушения). Увеличение диффузии и уменьшение анизотропии найдено в местах поражения у 100% больных локально-обусловленной симптоматической эпилепсией, при этом у многих вокруг этих очагов (видимых на МРТ) находят такие же нарушения белого вещества, что говорит о дополнительной чувствительности данного метода в выявлении скрытого мозгового повреждения [31]. При гистологическом исследовании ткани мозга при таких изменениях обнаруживают глиоз, расширение межклеточного пространства, потерю микроструктурной организации. Обследуя белое вещество височной доли у больных с криптогенной формой височной эпилепсии, мы находили увеличение диффузии и уменьшение анизотропии у 80% больных, совпадающие с клинико-электроэнцефалографическими данными [3, 13]. Диффузия является более чувствительным методом, чем анизотропия, для выявления скрытых повреждений белого вещества у МРТ-негативных пациентов. Это связано, по-видимому, с тем, что в очаге имеется расширение межклеточного пространства, но при этом большинство трактов белого вещества главным образом сохраняет свою структурную организацию и нормальное расположение проводников. До сих пор нет однозначного ответа, являются ли эти нарушения приобретенным этиологическим фактором, приводящим к развитию эпилепсии, или они возникают вследствие повторных приступов. Помимо повреждений визуализация анизотропии позволяет получать дифференцированное изображение упорядоченных трактов белого вещества, видеть их направление и взаимосвязи (МР-трактография).
Результаты и обсуждение
В динамике наблюдали за течением болезни, результатами диагностических находок и ответом на проводимую противоэпилептическую терапию. Ниже представлена краткая клинико-электроэнцефалографическая характеристика каждой группы, послужившая основой для соответствующей гипотезы.
Для этой группы характерными были дебют эпилепсии в возрасте до 18 лет, отсутствие патологии в неврологическом статусе, развитие вторично-генерализованных тонико-клонических приступов (ВГТКП) и/или сложных парциальных приступов (СПП) не более 2 раз в год, простых парциальных (ППП), вегетативно-висцеральных приступов с нарушением психических функций не более 2 раз в месяц; 70% пациентов имели ночные ГТКП.
В 60% случаев наблюдалась нормальная или слегка дезорганизованная картина ЭЭГ; фокальная эпилептиформная активность (височная, лобно-височная) только после повторных ЭЭГ на фоне функциональных проб или при суточном ЭЭГ-мониторинге.
Гипотеза. В основе выявленной формы криптогенной эпилепсии лежит исключительно локализованная дисфункция коры головного мозга (без сопутствующего структурного и видимого метаболического его повреждения) в результате генетически детерминированной фокальной предрасположенности к возникновению эпилептического разряда. Такие случаи могут рассматриваться как идиопатические фокальные эпилепсии у взрослых.
По данным ФН, в этих случаях имелись локальные диагностически значимые, но слабо выраженные (до 20% от нормы) изменения в лобных и/или медиобазальных отделах височных долей; у 16 больных при повторных исследованиях наблюдалось исчезновение очагов метаболических нарушений.
По данным ЭЭГ, в дебюте заболевания отмечается фокальная (височная, лобная, лобно-височная, затылочная) эпилептиформная активность у 85% больных в покое и в 100% случаев при функциональных пробах, быстро исчезающая на фоне лечения.
Из 13 больных с 3-5-летней клинико-электроэнцефалографической ремиссией после постепенной отмены препарата рецидив был только у 2.
Гипотеза. При наблюдении за больными данной группы складывалось впечатление, что у относительно здоровых людей в любом возрасте под влиянием внутренних или внешних патологических факторов происходят обратимые микроструктурные или функциональные нарушения (в коре и/или белом веществе). Под патологическими факторами мы понимаем гемодинамические, метаболические, инфекционные, интоксикационные, аутоиммунные нарушения, с которыми каждый может столкнуться в повседневной жизни, но для большинства они проходят незамеченными. Но если у человека есть генетическая предрасположенность к возникновению пароксизмальной активности, то любой дополнительный фактор риска (даже невидимый для больного и врача) приводит к срыву работы антиэпилептической системы и увеличению пула эпилептических нейронов. После устранения функциональной дефектности в мозговой ткани у большинства пациентов прекращаются приступы, о чем свидетельствует большой процент достижения ремиссии.
Эту группу часто составляют больные, которые приходят на первичный прием к неврологу после повторных приступов, им выставляется диагноз эпилепсии, назначается противоэпилептическое лечение (которое оказывается эффективным) и они потом никогда не обращаться к врачу. После нескольких месяцев или лет приема ПЭП такие больные самостоятельно отменяют их в связи с отсутствием приступов.
Для этой группы достаточно типичны выраженные очаговые изменения в корковых отделах любой доли мозга; грубые нарушения в медиобазальных отделах височной доли, часто с широкой зоной распространения в пределах всей доли и заинтересованностью лобной доли; формирование зеркальных очагов; прогрессирующие нарушения (увеличение площади, выраженности очагов, появление новых).
Дебют эпилепсии в данной группе был в возрасте до 16 лет.
Отмечены полиморфизм эпилептиформных изменений на фоне диффузных изменений на ЭЭГ, высокий индекс эпилептиформной активности в фоновой записи, очаговая эпилептиформная активность с генерализацией в фоне и/или при функциональных пробах, наличие нескольких независимых очагов.
Наблюдались медленно прогрессирующие интеллектуально-мнестические нарушения; отмечалось наличие тревожно-депрессивных расстройств; часто приступы провоцировались психоэмоциональными переживаниями.
ППП встречались редко; имелись частые (в зависимости от схем лечения) СПП, ВГТКП; серийность приступов. При отмене ПЭП пациентом или при неадекватной схеме лечения происходило резкое учащение приступов; эпилептический статус имел место у 2 больных.
У 7 человек отмечена фармакорезистентность.
Гипотеза. Для лежащих в основе данной клинической картины нарушений мозга на обсуждение предлагается два варианта.
2. У определенной группы больных височная эпилепсия, резистентная к терапии ПЭП, может рассматриваться как самостоятельное хроническое прогрессирующее заболевание, приводящее к эпилептизации мозга и проявляющееся помимо частых полиморфных приступов когнитивным снижением. Возможно, что именно при этих формах основное значение имеет аутоиммунное повреждение с положительным эффектом в клинической картине от использования плазмафереза [1].
Эту группу, по данным ФН, характеризует многоочаговое снижение метаболизма и перфузии на фоне общих диффузных функциональных нарушений в конвекситальных отделах головного мозга; эти нарушения не зависели от длительности заболевания и значимо не изменялись с течением времени.
Неврологический статус без патологии, интеллект полностью сохранен.
С самого начала болезни для нее характерны редкие, до 1 раза в 3 месяца ВГТКП и/или СПП; ППП вегетативно-висцеральные, с нарушением психических функций до 2 раз в месяц; часто ночные ГТКП.
У всех пациентов нормальная или слегка дезорганизованная рутинная ЭЭГ; наличие одного или нескольких независимых эпилептиформных очагов (в височной или лобно-височной области) только при функциональных пробах или суточном ЭЭГ-мониторинге.
Достаточно типичны для больных этой группы резистентность к терапии с самого начала заболевания; постоянные, нечастые, но не реагирующие на разнообразные схемы лечения (исключая леветирацетам) в течение многих лет приступы.
Гипотеза. Выявление таких грубых многоочаговых и диффузных метаболических нарушений, не зависящих от длительности заболевания и не прогрессирующих во времени у больных с редкими приступами и полной сохранностью когнитивных функций может быть связано не с функциональными нарушениями нервной клетки, а с патологией гематоэнцефалического барьера. Изменения в структуре гликопротеинов, являющихся переносчиками радиофармпрепарата, не позволяют ему в адекватном количестве проникнуть в клетки мозга. Это может сочетаться с выявленными нарушениями у фармакорезистентных больных в виде дефектности «многолекарственного» транспортера (Р-гликопротеина) и избыточной активности членов семейства ассоциированных с многолекарственной резистентсностью протеинов в эндотелиальных клетках и астроцитах эпилептического мозга, что не дает ПЭП проникать через гематоэнцефалический барьер [43, 55]. Выраженные очаговые и диффузные функциональные нарушения мозговой ткани по данным нейровизуализации связаны в этой группе не с активными эпилептическими очагами, а с нарушением транспорта радиофармпрепарата.
Обсуждая в данной статье вопрос этиопатогенеза криптогенной эпилепсии, хотелось бы вспомнить имя великого русского невролога С.Н. Давиденкова, который еще в 1947 г. разработал и предложил унитарную концепцию эпилепсии, согласно которой вся эпилепсия является единым заболеванием, а ее происхождение объясняется взаимодействием генетических и средовых факторов [6, 7]. Основными положениями его концепции являлись: 1) наследуется в большинстве случаев не заболевание, а повышенная судорожная готовность; 2) в большинстве случаев для того чтобы унаследованная повышенная готовность перешла в заболевание эпилепсией, нужен какой-то внешний «толчок», внешнее вредоносное воздействие; 3) в очень небольшом числе случаев внешний «толчок» не является обязательным. Тогда эпилепсия возникает только благодаря наследственному фактору.
Значительным разделом в этом исследовании была разработка тактики лечения больных криптогенной эпилепсией. На сегодняшний день практически все ПЭП показаны для использования при фокальной эпилепсии у взрослых в режиме монотерапии и, тем более, в комплексной терапии. Имеется огромное количество рекомендаций и стандартов, разработанных в разных странах и разными коллективами, по лечению эпилепсии. Большинство из них значительно разнятся [5, 8, 32, 34, 45, 56]. При выборе препарата в первую очередь руководствуются формой эпилепсии и/или типом эпилептического припадка. Стандартов для криптогенной формы не существует. Назначая препарат, врачи используют рекомендации для фокальной симптоматической эпилепсии. Но это не всегда правильно. Ставить знак равенства между криптогенной и симптоматической формами нельзя, так как очаговое поражение мозговой ткани вносит ощутимый вклад в формирование эпилептической системы. Наиболее удачным в этом случае, по нашему мнению, является выбор препарата согласно доминирующему типу припадков, который приводят эксперты FDA (Food and Drug Administration) в США на основании опроса практикующих врачей [38]. При этом следует заметить, что это тоже рекомендации по лечению симптоматической локализованной эпилепсии.
Приведем результаты лечения больных криптогенной эпилепсией согласно выделенным группам. После уточнения формы заболевания выбор препарата или его коррекция производились с учетом возраста, пола, сопутствующей патологии.
Фармакорезистентная эпилепсия. Клиническая лекция
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В работе проведен анализ определения понятия «фармакорезистентная эпилепсия» (ФРЭ). Отмечена социальная значимость данного заболевания. Дано детальное описание различных видов предикторов фармакорезистентности (генетических особенностей, морфологических субстратов, клинических феноменов, некоторых типичных биомаркеров). Описаны перспективы дальнейшего изучения данных предикторов для скорейшего выявления лиц с ФРЭ. Описаны основные диагностические методики у пациентов с резистентными к лечению формами эпилепсии, включая неинвазивные и малоинвазивные методы прехирургической диагностики. Приведены основные методы хирургического лечения (резективные и функциональные), описаны методы и виды инвазивной и неинвазивной стимуляции мозга. Представлены основные типы лечебных диет у пациентов с ФРЭ, такие как классическая кетогенная диета, кетогенная диета со среднецепочечными триглицеридами, модифицированная диета Аткина, диета с низким гликемическим индексом. Описаны основные принципы медикаментозного лечения при ФРЭ. Особо отмечено, что при установлении фармакорезистентности необходимо учитывать не только невозможность достижения стойкой ремиссии приступов, но и наличие выраженных побочных эффектов, которые даже при достижении ремиссии могут вынудить больного отказаться от приема противоэпилептического препарата.
Ключевые слова: эпилепсия, фармакорезистентность, предикторы, диагностика, лечение, электростимуляция
Для цитирования: Котов А.С., Фирсов К.В., Санду Е.А. Фармакорезистентная эпилепсия. Клиническая лекция. РМЖ. 2021;6:33-39.
Pharmacoresistant epilepsy. Clinical lecture
A.S. Kotov, K.V. Firsov, E.A. Sandu
M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
The article analyzes the definition of the concept pharmacoresistant epilepsy (PRE). The social significance of this disease is noted. The article also gives a detailed description of various types of PRE (genetic traits, morphological substrates, clinical phenomena, some typical biomarkers). Further study prospects of these predictors for the early detection of persons with PRE, as well as the main diagnostic methods in patients with pharmacoresistant epilepsy, including non-invasive and minimally invasive procedures of pre-surgical diagnosis are described. The main surgical treatment methods (resective and functional) are given, the method and types of invasive and non-invasive brain stimulation are considered. There are the main types of therapeutic diets in patients with PRE, such as the classic ketogenic diet, medium-chain triglyceride ketogenic diet, the modified Atkins diet, low glycemic diet. Adding that, the article gives the basic principles of pharmacological therapy for PRE. It is particularly noted that in pharmacoresistance, it is necessary to take into account not only the impossibility of achieving a sustained remission of seizures but also the presence of significant adverse events that, even in achieved remission, can force the patient to refuse to take an antiepileptic drug.
Keywords: epilepsy, pharmacoresistance, predictors, diagnosis, treatment, electrical stimulation.
For citation: Kotov A.S., Firsov K.V., Sandu E.A. Pharmacoresistant epilepsy. Clinical lecture. RMJ. 2021;6:33–39 (in Russ.).
Введение
Формы эпилепсии, устойчивые к медикаментозному лечению, являются важной медицинской и социальной проблемой. Не поддающиеся коррекции постоянные эпилептические приступы вызывают у пациентов социальные и финансовые проблемы, снижают качество жизни. Установление фармакорезистентности необходимо для назначения современных немедикаментозных методов лечения (оперативное пособие, глубокая стимуляция мозга, стимуляция блуждающего нерва, кетогенная диета). При установлении факта фармакорезистентности эпилепсии необходимо точное выявление возможных причин, так как нередко данная фармакорезистентность является результатом неправильной диагностики, неадекватного противоэпилептического лечения или невыполнения больным рекомендаций врача (псевдорезистентность). К сожалению, в реальной клинической практике выявление пациентов с неблагоприятным прогнозом происходит только после длительного безуспешного лечения различными антиприступными медикаментами (АПМ).
Определение фармакорезистентной эпилепсии
В научной литературе термин «фармакорезистентная эпилепсия» (ФРЭ) употребляется наряду с терминами «резистентная», «лекарственно-резистентная», «рефрактерная», «медикаментозно рефрактерная», «трудноизлечимая».
В 2010 г. был опубликован доклад целевой группы ILAE, разработавшей консенсусное определение ФРЭ [1]. Сайт ILAE полно представлен только на английском языке, на русском языке данное определение не приведено. В оригинале оно следующее: «Drug resistant epilepsy is defined as failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen and used antiepileptic drug schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom».
По нашему мнению, можно предложить следующий перевод: «Фармакорезистентная эпилепсия определяется как невозможность достижения стойкой ремиссии приступов при применении двух хорошо переносимых, правильно выбранных и в адекватных дозах назначенных антиприступных медикаментов (в монотерапии или в комбинации)».
Авторы определения предусматривали его изменение по результатам последующих исследований, однако за 10 лет, прошедших после его принятия, оно не подверглось модификации. Согласно данному определению фармакорезистентность устанавливается только после безуспешного применения АПМ, таким образом, заложена обязательность медикаментозного начала лечения, ожидание его результатов. Подразумевается отсутствие ятрогенных факторов (адекватность назначенной терапии). Однако в данном определении не учитывается личность пациента. Больной может быть некомплаентным, подвергать себя воздействию провокаторов приступов, аггравировать или симулировать приступы, этим самым создавая впечатление о наличии ФРЭ. Также не учитывается наличие выраженных побочных эффектов, которые даже при достижении ремиссии могут вынудить больного отказаться от приема АПМ.
В реальной практике для врача и пациента основными признаками ФРЭ являются отсутствие стойкой ремиссии приступов и наличие выраженных побочных эффектов.
Предикторы ФРЭ
Выявление предикторов ФРЭ и изменение на основании этого стратегии лечения у конкретного пациента позволяет избежать потери времени, применения неэффективных АПМ, усугубления тяжести патологии, появления побочных эффектов от лекарственной терапии.
Отсутствие стойкой ремиссии приступов может быть в следующих случаях:
при неправильном диагнозе;
при неправильном лечении;
при правильном диагнозе, адекватном лечении, наличии негативно влияющих факторов образа жизни;
при правильном диагнозе, адекватном лечении, отсутствии негативно влияющих факторов образа жизни.
Основными «имитаторами» эпилепсии, при которых ставится неправильный диагноз, являются следующие заболевания и патологические состояния:
психогенные неэпилептические приступы;
транзиторные ишемические атаки;
мигрень со спутанностью сознания;
нарушения сна (двигательные расстройства во сне, нарколепсия и др.);
двигательные расстройства (тики, тремор, дистония).
При неправильном лечении выделяются ятрогенные (связанные с активностью врача) и носорогенные (связанные с поведением пациента) факторы. К ятрогенным Л.Р. Зенков (2001) относил неправильный выбор препарата, неправильную дозу препарата, иррациональную политерапию, нарушения регулярности лечения, отмену препарата с диагностическими целями; к носорогенным — нарушения дозировки лекарств, нарушение выбора лекарств, нарушение гигиенического режима, прекращение приема лекарств. Согласно исследованиям данного автора основными причинами неуспешности лечения явились иррациональная политерапия, неправильная доза препарата, неправильный выбор препарата [2].
К наиболее распространенным, негативно влияющим факторам образа жизни (провокаторам приступов) относятся стресс, депривация сна, физическая активность, прием алкоголя, некомплаентность, замена оригинальных АПМ на аналоги, прием препаратов, снижающих порог возбудимости нервных клеток, проведение оперативных вмешательств с применением наркоза, метаболические расстройства, гипервентиляция, высокая температура тела, гормональные нарушения, менструация, беременность и роды [3]. Определить данные провокаторы можно уже при первоначальном сборе анамнеза [4].
Постановка диагноза ФРЭ является высокоответственным решением, следовательно, практикующему врачу необходимо знать операциональные предикторы ФРЭ, алгоритм работы с ними.
Генетические предикторы
В настоящее время ведутся исследования генетических предикторов по следующим трем направлениям: развитие побочных эффектов от применения АПМ, отсутствие результатов терапии, эффективность лечения.
Идентификация генетических факторов развития эпилепсии позволяет лучше оценить вероятный прогноз заболевания. Современное обследование, например секвенирование экзома или генома у детей с дебютом эпилептических приступов или у пациентов с фульминантным началом некурабельной эпилепсии, может ускорить и упростить диагностическое исследование.
Несмотря на то что секвенирование всего экзома вошло в клиническую практику, панели генов эпилепсии могут играть определенную роль из-за более низкой стоимости и более быстрого времени проведения исследования, особенно у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с повышением температуры.
Согласно данным R. Stevelink et al. [5] хирургическое вмешательство почти никогда не было эффективным у пациентов с ФРЭ из-за мутаций в генах, участвующих в функционировании клеточных каналов и синаптической передаче, в то время как оно было более успешным в отношении контроля приступов у пациентов с ФРЭ, имеющих мутации в генах, ответственных за мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR). Изучение генетических вариаций у пациентов с ФРЭ может помочь в выборе кандидатов на хирургическое лечение.
Пациенты, склонные к развитию ФРЭ, могут быть идентифицированы уже в неонатальном и раннем младенческом периоде. Фармакорезистентные неонатальные приступы и метаболически-генетические нарушения являются прогностическими факторами возникновения ФРЭ.
Биомаркеры
Определение биомаркеров нейровоспаления и нейродегенерации является перспективным направлением в диагностике ФРЭ. Сывороточные уровни α-синуклеина и интерлейкина 1β являются потенциальными прогностическими биомаркерами тяжести заболевания у детей с эпилепсией [6]. У пациентов с ФРЭ в циркулирующей крови повышен уровень miR-134 и miR-146a [7].
Структурные (морфологические) предикторы
Основными структурными (морфологическими) предикторами ФРЭ являются онкологические заболевания; пороки развития коры головного мозга; сосудистые мальформации; медиальный височный склероз.
Не менее 30% больных с первичными опухолями головного мозга имеют эпилептические приступы [8]. Нередко судороги являются начальным симптомом опухоли. Наличие приступов может означать прогрессирование опухоли или ее рецидив. Высокий риск развития эпилепсии имеется при медленно растущих опухолях (низкодифференцированных глиомах), геморрагических опухолях и множественных метастазах. Опухоли, расположенные в височной, лобной, теменной областях, чаще вызывают эпилептические приступы, чем расположенные в затылочной. Приступы обычно бывают фокальными с последующей генерализацией и часто фармакорезистентными. Гистопатологические характеристики опухоли и ее локализация являются факторами, влияющими на тяжесть приступов.
Патофизиологическими механизмами развития эпилепсии при опухолях головного мозга могут быть нейрональная и глиальная дисфункции, нарушения сосудистого гомеостаза, изменения ионного обмена и РН.
Фармакорезистентная эпилепсия при опухолях головного мозга может быть обусловлена несколькими факторами: развитием опухоли, модификациями опухолевых и перитуморальных тканей, онкологическим лечением. Генетические факторы также играют важную роль, и белки множественной лекарственной устойчивости (multidrug-resistance proteins), связанные с опухолями головного мозга, могут быть основной причиной рефрактерности эпилепсии.
Фармакорезистентная эпилепсия может наблюдаться также у онкологических больных, не имеющих первичной опухоли головного мозга или метастазов в головной мозг. Причиной ФРЭ при данной патологии могут быть электролитные нарушения, гипогликемия, гипоксия, печеночная недостаточность, паранеопластический энцефалит, лептоменингеальный карциноматоз, побочные эффекты от лекарственных препаратов и лучевой терапии, инфекции ЦНС, наличие ранее существовавшей эпилепсии.
Для борьбы с приступами требуется полная резекция туморозного очага поражения с удалением дополнительной эпилептогенной зоны, что, к сожалению, не всегда возможно.
Эпилептогенная зона зачастую простирается за границы опухоли, следовательно, существует опасность сохранения приступов после неполной резекции. По этой причине возрастает значимость методов функциональной диагностики, позволяющих определить границы эпилептогенной зоны.
Более двух третей пациентов с опухолями головного мозга и ФРЭ получают пользу от проведенной хирургической резекции, которая им показана исходя из онкологических и эпилептологических соображений. Однако у 15% пациентов после операции имеются приступы, что вызывает необходимость проведения инвазивных записей ЭЭГ и повторных операций [9].
Пороки развития коры головного мозга
Около 40% ФРЭ вызваны пороками развития коры головного мозга (ПРКГМ) [10]. ПРКГМ — это макроскопические или микроскопические аномалии коры головного мозга, возникающие вследствие прерывания нормальных этапов формирования кортикальной пластинки. В большинстве случаев они генетически детерминированы, но причиной их возникновения могут быть и другие внутриутробные факторы (инфекция, гипоксия, интоксикация).
Основными мальформациями при ФРЭ являются туберозный склероз, очаговая кортикальная дисплазия, гемимегалэнцефалия, лиссэнцефалия, подкорковая ламинарная гетеротопия, перивентрикулярная узловая гетеротопия, полимикрогирия, шизэнцефалия.
Были идентифицированы отдельные гены, ответственные за различные ПРКГМ (лиссэнцефалию, подкорковую ламинарную гетеротопию, туберозный склероз), что позволило получить представление о том, как мутации генов приводят к аномальной кортикальной цитоархитектуре. Основными клиническими признаками того, что причиной приступов являются мальформации головного мозга, являются задержка развития, постоянный очаговый неврологический дефицит, семейный анамнез задержки развития или эпилепсии, часто встречающиеся приступы с самого начала заболевания, эпизоды эпилептического статуса.
Лечение ФРЭ, связанной с ПРКГМ, может потребовать кортикальной резекции, выполняемой для удаления аномальной области коры головного мозга.
Среди спектра внутричерепных сосудистых мальформаций особое значение для эпилепсии имеют артериовенозные мальформации (АВМ) и кавернозные мальформации (КМ). Судороги у пациентов с данной патологией могут возникать de novo или вторично по отношению к внутримозговому кровоизлиянию. Пациенты с первым в истории приступом, имеющие АВМ или КМ, теперь могут считаться больными эпилепсией в соответствии с критериями ILAE [11].
Особенности, связанные с возникновением эпилептических приступов при КМ, заключаются в множественности поражения и кортикальной локализации КМ; в то время как АВМ наиболее часто сочетается с молодым возрастом, височной локализацией, вовлечением коры и диаметром очага больше 3 см.
У 45–78% пациентов с АВМ-связанной эпилепсией и у 47–60% пациентов с КМ-связанной эпилепсией можно достичь ремиссии только с помощью АПМ [12].
Медиальный височный склероз
При медиальном височном (темпоральном) склерозе (МВС) очаг эпилептогенеза располагается в медиобазальных отделах височной доли — амигдале, гиппокампе (наиболее часто), поясной и зубчатой извилине.
Основной причиной структурного перерождения височной доли является перинатальное поражение. Гибель нейронов в перинатальном периоде обусловлена сочетанием гипоксии, ишемии и действием некоторых нейротрансмиттеров, в частности глутамата. Факторами высокого риска поражения гиппокампальной области считают атипичные фебрильные судороги, кортикальные дисплазии, опухоли, мальформации, травмы.
Для опытного эпилептолога некоторые клинические проявления болезни могут быть предикторами ФРЭ — например, ранние приступы, возникающие в течение первых 7 дней после внутримозгового кровоизлияния [13], инфантильные спазмы при туберозном склерозе [14] ассоциированы с повышенной вероятностью фармакорезистентности.
Основными клиническими предикторами наличия ФРЭ являются эпилепсия неизвестной этиологии; структурные повреждения головного мозга; отклонения в неврологическом статусе; процессуальный характер поражения головного мозга; эпилепсия, диагностированная до 12 лет; продолжительный период болезни; задержка развития; эпилептический статус в анамнезе; структурный эпилептический статус; определенные изменения на ЭЭГ (диффузная генерализованная эпилептиформная активность; аномальная ЭЭГ как с медленноволновыми, так и с эпилептиформными разрядами; преобладание полиспайков; фокальное замедление на ЭЭГ); высокая частота приступов до начала и в процессе терапии; множественные типы приступов; генерализованные приступы; фокальные приступы с нарушением осознания; эпилепсия, не определенная как фокальная или генерализованная; аура у взрослых пациентов с генерализованными приступами; неэффективность начального адекватного применения АПМ; неудачи предшествующей терапии; выраженные побочные эффекты от АПМ; большое количество принимаемых АПМ [15–18].
Прехирургическая диагностика при ФРЭ
При наличии приступов пациент вначале обращается за помощью к неврологу, а не к хирургу. Однако не всегда применение АПМ бывает успешным, или выявляются жизнеугрожающие морфологические субстраты в головном мозге пациента, которые являются показанием к хирургическому лечению. В таких случаях эпилептологу приходится принимать решение о направлении пациента в специализированный центр, в котором проводится предоперационная оценка с целью определения возможности проведения хирургического пособия по поводу эпилепсии.
Диагностический поиск направлен на определение локализации и размера эпилептогенного очага в головном мозге больных с ФРЭ. Важным является определение вероятности повреждения функционально значимых зон во время операции. Результаты прехирургической диагностики позволяют выработать рациональную тактику лечения также при данных методах.
Протоколы предоперационного обследования индивидуальны в каждой стране. Неинвазивными и малоинвазивными методами прехирургической диагностики при ФРЭ являются рутинная ЭЭГ; ночной ЭЭГ-видеомониторинг; магнитоэнцефалография (МЭГ); рутинная магнитно-резонансная томография (МРТ); функциональная МРТ (ФМРТ); диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография (ДТМРТ); двухфотонная эмиссионная компьютерная томография (ДЭКТ); однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ); диагностическая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС); внутрикаротидный амобарбиталовый тест (WADA-тест); сфеноидальные электроды; нейропсихологическая оценка. Инвазивными являются различные методики интракраниальной ЭЭГ; картирование функционально значимых зон коры путем прямой электростимуляции; интраоперационная электрокортикография.
Визуализация источника эпилептиформной активности в головном мозге особенно важна для пациентов с ФРЭ, поскольку она дает клинически полезную информацию для планирования операции. С ее помощью можно определить медиальный височный склероз, сосудистые аномалии, низкодифференцированные глиальные новообразования и пороки развития коры головного мозга. Помимо локализации эпилептогенного очага, подлежащего резекции, она позволяет установить участок коры головного мозга, не подлежащий удалению. Нейровизуализация у пациентов с ФРЭ требует системного подхода и не может исчерпываться одним, пусть и высокоинформативным, методом.
Использование методов нейровизуализации ограничено их высокой стоимостью, сложностью производства радиофармпрепаратов и недостаточно накопленным опытом в трактовке результатов. Также не следует забывать о принципе «post hoc non est propter hoc» — не все структурные изменения, выявленные при нейровизуализации, являются причиной эпилепсии.
Медикаментозное лечение при ФРЭ
Примерно у 30% пациентов применение АПМ не позволяет добиться полного контроля приступов [19].
Согласно авторитетному мнению P. Kwan, M.J. Brodie (2006) могут быть следующие сценарии ФРЭ:
Резистентность de novo. С самого начала заболевания контроль над приступами никогда не достигается.
Прогрессирующая резистентность. Первоначальное достижение контроля над приступами сменяется возобновившимися неконтролируемыми приступами.
Волнообразная резистентность. Сочетание периодов с контролем и отсутствием контроля над приступами.
Первоначально имеется ФРЭ, затем достигается контроль над приступами [19].
Фармакорезистентная эпилепсия часто резистентна к АПМ, поскольку в ее основе лежат выявленные (при структурных) или необнаруженные (при неизвестной этиологии) очаговые поражения мозга. При резидуальном поражении патологический процесс в веществе мозга закончился в прошлом, и на момент развития эпилепсии имеют место процессы рубцевания, глиоза, аксонального спрутинга и ремоделирования межнейронных контактов, что служит основой формирования и поддержания активности эпилептогенного очага. Процессуальное же поражение головного мозга подразумевает текущий процесс повреждения мозговых структур, постоянно увеличивающий число потенциально эпилептогенных нейронов.
При определении тактики антиэпилептической терапии следует стремиться к назначению минимального количества препаратов, используя режим монотерапии или рациональной дуотерапии, руководствуясь принципом «максимум эффективности при минимуме побочных эффектов». Также необходимо учитывать ранее обсуждавшиеся предикторы ФРЭ.
В настоящее время новые АПМ применяются преимущественно в дополнительной терапии при ФРЭ. Наиболее часто осуществляется комбинированная терапия АПМ с разными механизмами действия.
В случае проведения правильного алгоритма диагностики и лечения, использования всех потенциальных возможностей новых АПМ, порой даже смены лекарственной формы препарата, в истории болезни потерявшего всякую надежду пациента драматичное слово «фармакорезистентность» может смениться на «псевдофармакорезистентность».
Согласно рекомендациям 2018 г. Американской академии неврологии (American Academy of Neurology) и Американского общества эпилепсии (American Epilepsy Society) для снижения частоты приступов у пациентов с ФРЭ эффективны следующие препараты [20]:
Уровень А. Прегабалин немедленного высвобождения и перампанел при ФРЭ у взрослых; вигабатрин при ФРЭ у взрослых (препарат не первой линии лечения); руфинамид при синдроме Леннокса — Гасто (дополнительная терапия).
Уровень В. Лакосамид, эсликарбазепин и топирамат пролонгированного высвобождения при ФРЭ у взрослых; ламотриджин немедленного и пролонгированного высвобождения при генерализованной эпилепсии у взрослых. Леветирацетам (дополнительная терапия) при детской ФРЭ; эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими приступами и ювенильной миоклонической эпилепсией; клобазам для синдрома Леннокса — Гасто (дополнительная терапия); зонисамид при детской ФРЭ (6–17 лет); окскарбазепин при детской ФРЭ (1 мес. — 4 года).
Хирургическое лечение при ФРЭ
Фармакорезистентность эпилепсий вынуждает в некоторых случаях прибегать к хирургическому лечению, которое возможно при соблюдении следующих условий:
эпилепсия носит фокальный характер;
достоверно определена область мозга, провоцирующая приступы;
удаляемая часть не контролирует значимые функции (речь, движение и т. д.);
удаление данной зоны не должно приводить к снижению качества жизни из-за неврологического или нейропсихологического дефицита.
Контроль над приступами удается достичь примерно у 70% оперированных пациентов [21].
За последние несколько лет были достигнуты значительные успехи в области малоинвазивных хирургических методов лечения ФРЭ. Данные процедуры имеют значительные преимущества перед открытой хирургией, заключающиеся в том, что они вызывают меньший дискомфорт и инвалидизацию, позволяя при этом лучше сохранять функциональную ткань. Примером такой процедуры является МРТ-направленная стереотаксическая лазерная интерстициальная термотерапия. Для лечения ФРЭ также используется стереотаксическая радиохирургия (кибернож).
Выделяют две основные группы операций: резективные и функциональные. При резективных операциях удаляют эпилептогенную зону. Как правило, она имеет выраженный морфологический субстрат (опухоль головного мозга; пороки развития коры головного мозга; сосудистые мальформации; медиальный височный склероз). Эпилептогенная зона зачастую простирается за границей этого субстрата, что требует ее определения функциональными методами диагностики. Резекция может быть рутинная, лазерная или радиочастотная (кибернож). Основными резективными операциями являются лоботомия, гемисферэктомия, лезионэктомия.
При функциональных операциях осуществляют рассечение анатомических и функциональных связей между отделами головного мозга. Основными операциями являются лейкотомия, каллозотомия и осуществление субпиальных насечек.
Инвазивная нейростимуляция при ФРЭ
Многим пациентам провести резективное или функциональное хирургическое вмешательство не представляется возможным, поскольку эпилептогенный субстрат находится в функционально значимых отделах коры. В таких ситуациях используют паллиативные хирургические методы лечения: стимуляцию глубинных структур головного мозга, блуждающего нерва, кортикальную ответную стимуляцию.
Инвазивная нейростимуляция является эффективным методом лечения вследствие своей относительной безопасности, обратимости воздействия и более низкого риска осложнений. Однако интракраниальная нейростимуляция имеет больший профиль побочных эффектов по сравнению с экстракраниальной стимуляцией. Инвазивная нейростимуляция не проводится у пациентов с повышенным анестезиологическим риском, а также у пациентов с дополнительными сопутствующими психическими или неврологическими заболеваниями.
При стимуляции глубинных структур головного мозга (Deep brain stimulation — DBS) генератор посылает импульсы к электродам, расположенным в глубинных структурах головного мозга (ядра таламуса, восходящая часть ретикулярной формации, гиппокамп).
Инвазивная стимуляция переднего ядра таламуса и гиппокампа по эффективности превосходит неинвазивные методы нейромодуляции, такие как чрескожная стимуляция вагуса (Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation — t-VNS) и транскраниальная магнитная стимуляция (Transcranial Magnetic Stimulation — TMS) [22].
При стимуляции блуждающего нерва (Vagus nerve stimulation — VNS) под кожу пациента в области ключицы имплантируют миниатюрное электронное устройство, генерирующее электрические импульсы, которые через электроды передаются на левый блуждающий нерв в области шеи между общей сонной артерией и внутренней яремной веной. Стимулятор программируется на генерирование импульсов определенной частоты, амплитуды, с определенными интервалами. Пациенту дается специальный магнит, который при поднесении к вживленному стимулятору запускает процесс генерации импульсов. Это выполняется в случае внезапного возникновения эпилептического приступа для его остановки или снижения интенсивности.
VNS возбуждает толстые миелинизированные афферентные нервные волокна блуждающего нерва, что, в свою очередь, инициирует типичные паттерны активации ствола головного мозга в ядре солитарного тракта, которые опосредуют противосудорожный механизм.
VNS является приемлемым вариантом паллиативного лечения для пациентов с ФРЭ, не являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство или не излечившихся после операции. Побочными эффектами данной методики являются изменение сердечного ритма, дискомфорт в области шеи, кашель, охриплость голоса, нарушения глотания, обструктивное апноэ сна.
Осложнениями при имплантации стимулятора блуждающего нерва могут быть повреждение нервов и сосудов шеи, инфицирование раны, кровотечения, аллергическая реакция на анестезию. После лечения у некоторых пациентов могут возникать психические расстройства (дисфория, агрессия). Наиболее часто они возникают у пациентов с множественными ежедневными приступами.
Удаление имплантата требуется при инфицировании, экструзии кожи, послеоперационной гематоме, отторжении имплантата.
Кортикальная ответная стимуляция (Cortical Responsive Stimulation — CRS) направлена на подавление эпилептиформной активности путем осуществления стимуляции краниально имплантированным нейростимулятором. CRS в последнее время стала безопасным и эффективным методом лечения пациентов с ФРЭ, которые не являются кандидатами на хирургическую резекцию [23].
Responsive Neurostimulator System (RNS System), внедренная в клиническую практику в 2013 г., включает в себя краниально имплантированный нейростимулятор, соединенный проводами с электродами, расположенными в эпилептогенной зоне. При обнаружении аномальной электрографической активности нейростимулятор через имплантированные провода подает на электроды короткие импульсы электрической стимуляции в эпилептогенный очаг. С нейростимулятора осуществляется беспроводной сбор информации с последующей передачей ее в систему управления данными пациента (PDMS). Помимо пациента в эту систему имеет доступ лечащий врач. Это позволяет осуществлять постоянный амбулаторный электрографический мониторинг в течение многих лет, что дает беспрецедентное представление о динамике эпилепсии у конкретного пациента. Система RNS может контролировать и реагировать на деятельность мозга в реальном времени, предотвращая эпилептическую активность.
Преимуществом данной методики является специфичность. В отличие от системного применения фармакотерапии с рисками побочных эффектов, электростимуляция направлена на определенные участки мозга, участвующие в приступе. Кроме того, ответная стимуляция обеспечивает временную специфичность. Лечение проводится по мере необходимости, что потенциально снижает вероятность функционального нарушения или привыкания из-за непрерывного лечения.
В отличие от VNS и таламической DBS, при применении которых электроды располагаются в стандартных местах, при CRS расположение электродов определяют с учетом знания зоны начала приступа.
Неинвазивная нейростимуляция при ФРЭ
Основными методами неинвазивной нейростимуляции при ФРЭ являются транскраниальная магнитная стимуляция, транскраниальная электрическая стимуляция, чрескожная стимуляция вагуса.
Во время транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) при помощи коротких магнитных импульсов неинвазивно стимулируются или ингибируются нейроны коры головного мозга. Повторяющиеся импульсы на низкой частоте производят ингибирующий эффект, который уменьшает патологическую кортикальную возбудимость при эпилепсии [24]. ТМС может быть дополнением к традиционным методам лечения ФРЭ.
Наиболее распространенными побочными явлениями ТМС являются головная боль и приступы во время терапевтического сеанса.
Транскраниальная электрическая стимуляция (ТЭС) может быть выполнена с использованием постоянного или переменного тока. При ТЭС постоянным током модулируются мембранные потенциалы нейронов и, следовательно, изменяется возбудимость коры головного мозга. Катодная стимуляция приводит к кортикальному торможению, что особенно важно при лечении ФРЭ [25].
Чрескожная стимуляция блуждающего нерва — неинвазивный метод стимуляции левой ушной ветви блуждающего нерва, является альтернативой инвазивной стимуляции вагуса и может применяться при лечении ФРЭ. Преимуществами данного метода являются безопасность, экономичность и возможность широкого применения. Побочные явления обычно умеренные и включают головную боль, боль в ухе, эритему в месте нанесения, головокружение, усталость и тошноту.
Диетотерапия при ФРЭ
Кетогенная диета (КД) уже давно используется в качестве терапевтического подхода при ФРЭ. Существуют различные типы КД с некоторыми различиями в их составе, которые включают классическую КД, среднецепочечную триглицеридную КД, модифицированную диету Аткина и диету с низким гликемическим индексом [26]. Альтернативные и более гибкие варианты КД разработаны для того, чтобы сделать лечение легким и приемлемым, предоставить его (при одновременном снижении побочных эффектов) более широкой группе пациентов с ФРЭ.
Кетогенная диета — это диета с высоким содержанием жиров, низким содержанием углеводов и белка. При метаболизме окисляется большое количество жиров и образуется избыток кетоновых тел, что приводит к повышенной кислотности крови — кетоацидозу. Считается, что кетоны обеспечивают нейроны и астроциты более эффективным источником энергии, чем глюкоза, что приводит к благоприятным метаболическим изменениям, таким как повышение уровня аденозина, что может повлиять на контроль приступов. КД также может оказывать антиоксидантное действие.
При соблюдении данной диеты нужно учитывать следующие правила:
Снижается количество потребляемых углеводов и белков, но увеличивается количество жиров. Соотношение жиров к белкам и углеводам должно составлять 4:1.
Увеличивается потребление БАДов и витаминных комплексов, особенно богатых витаминами группы B.
Прием пищи осуществляется небольшими порциями, чтобы не перегружать желудок трудноперевариваемой жирной пищей.
Запрещается употреблять жареную, острую и маринованную пищу.
Рекомендуется уменьшить физическую активность. Врач даже может порекомендовать пациенту соблюдение постельного режима.
Осуществляется мониторинг состояния больного: взвешивание, контроль концентрации глюкозы в крови и кетонов в моче, определение состояния мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, желудка, кишечника.
Диета является лишь дополняющим лечение методом, а не самостоятельной технологией избавления от приступов эпилепсии. При применении данного метода лечения требуется работа междисциплинарной бригады специалистов.
При принятии решения о применении конкретного типа диеты следует учитывать, помимо ее эффективности, также затраты, предпочтения и безопасность лечения.
Заключение
Актуальность исследования ФРЭ несомненна. Однако концептуальный аппарат и методические аспекты ее изучения разработаны в недостаточной степени.
В практической деятельности при установлении фармакорезистентности необходимо учитывать не только невозможность достижения стойкой ремиссии приступов, но и наличие выраженных побочных эффектов, которые даже при достижении ремиссии могут вынудить больного отказаться от приема АПМ. Также необходимо учитывать особенности личности пациента, который может быть некомплаентным, подвергать себя воздействию провокаторов приступов, аггравировать или симулировать приступы, этим самым создавая впечатление о наличии ФРЭ.
Только для зарегистрированных пользователей