Эпо дефицитная анемия что это

Новая эра в лечении ЭПО-дефицитной анемии

Анемия почечного генеза, или нефрогенная анемия, наблюдается у подавляющего большинства пациентов на диализе и имеет многофакторный генез, характеризующийся главным образом сочетанием дефицита продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО),

Анемия почечного генеза, или нефрогенная анемия, наблюдается у подавляющего большинства пациентов на диализе и имеет многофакторный генез, характеризующийся главным образом сочетанием дефицита продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО), истощения доступного для эритропоэза пула железа и резистентности костного мозга к действию ЭПО. Еще пару десятилетий назад единственным методом лечения анемии у больных на гемодиализе были повторные многократные гемотрансфузии. Переливая ежемесячно от одной до нескольких доз эритроцитарной массы гемодиализному больному, уровень гемоглобина временно удавалось поднять до 7–9 г/дл, однако при частых задержках с переливанием очередной порции крови его значение быстро снижалось до исходного (6–7 г/дл и даже меньше). Наряду с риском аллергических, анафилактических и посттрансфузионных реакций, переливание крови приводило к перегрузке больных железом, распространению переносимой с кровью парентеральной вирусной инфекции (гепатиты B и С, ВИЧ и др.) и HLA-иммунизации больных, ухудшая результаты последующей трансплантации почки.

Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) революционным образом изменило стратегию лечения нефрогенной анемии и позволило практически отказаться от гемотрансфузий в лечении стабильных пациентов на хроническом диализе. Препараты рчЭПО оказались высокоэффективными средствами коррекции почечной анемии у большинства пациентов, а наиболее частой причиной резистентности к ним оказался функциональный (реже абсолютный) дефицит железа, преодолеваемый совместным назначением рчЭПО и внутривенных препаратов железа. Первые результаты применения рчЭПО продемонстрировали, что их назначение позволяет не только устранить анемический синдром и уменьшить потребность в гемотрансфузиях, но и снизить заболеваемость и смертность больных за счет профилактики сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Наряду с этим коррекция анемии препаратами рчЭПО повышает качество жизни, улучшает когнитивные функции, сексуальную активность и способствует сохранению трудоспособности, как у пациентов на диализе, так и в преддиализных стадиях хронической болезни почек (ХБП), что несомненно имеет важное медико-социальное значение.

Фармакология средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). Эндогенный стимулятор эритропоэза ЭПО был впервые выделен из мочи больных с апластической анемией Miyake в 1977 г. За этим последовало клонирование гена ЭПО Якобсом (Jacobs) в 1985 г. и первое применение эпоэтина альфа в клинике Эшбахом (Eschbach) в 1987 г. Препараты первого поколения, эпоэтины альфа и бета, биологически идентичны нативному ЭПО и представляют собой сиалогликопротеидный гормон с молекулярной массой 30,4 кДа. Оба продукта синтезированы в культуре овариальных клеток китайского хомячка (CHO), в которые включена кДНК гена человеческого ЭПО. Не удивительно, что аминокислотная последовательность полипептидной цепочки обоих эпоэтинов идентичная и состоит из 165 аминокислот, а разница заключается в процессе и уровне ее гликозилирования (путем присоединения до 3 N-связанных разветвленных боковых углеродных цепей). Оказалось, что в организме вырабатывается не единая гомогенная молекула, а смесь различных ее изоформ, определяемых по числу свободных сиаловых остатков в боковых цепях (до 14). Как оказалось, наибольшей эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. С другой стороны, изоформы с меньшим числом остатков сиаловой кислоты имеют большее сродство к рецептору ЭПО (Р-ЭПО), но более короткий период циркуляции. Очищенные коммерческие препараты ЭПО альфа и бета состоят из смеси изоформ от 9 до 14. В отличие от эпоэтинов альфа и бета, эпоэтин омега вырабатывается в другой линии клеток из почки детеныша китайского хомячка. Еще одним эпоэтином, получившим недавно одобрение Европейского медицинского агентства (EMA) для лечения нефрогенной анемии, стал эпоэтин дельта. Он синтезируется в культуре опухолевых клеток фибросаркомы человека (линия HT-1080). Его также называют ген-активированным эпоэтином, так как экспрессия нативного гена ЭПО активируется трансформацией клеток при помощи цитомегаловирусного промоутера.

При создании дарбэпоэтина альфа, ССЭ II поколения, принималось во внимание, что чем больше в изоформе цепей гликозилирования и свободных сиаловых остатков, тем сильнее ее эритропоэтические свойства вследствие удлинения периода полувыведения. Так как наибольшее число сиаловых остатков в молекуле рчЭПО несли 3 N-концевые углеводородные цепи, методом сайт-направленного мутагенеза к базовой молекуле рчЭПО были присоединены еще 2 дополнительные углеводородные цепи, тем самым их общее число возросло до 5, а число сиаловых остатков с 14 доведено до 22. В результате была создана новая молекула дарбэпоэтина альфа с возросшей массой с 30,4 до 37,1 кДа и увеличенным содержанием углеводов с 40% до примерно 52%. Дарбэпоэтин альфа имеет меньшее сродство к рецептору, чем ЭПО альфа или бета, что перевешивается его возросшей активностью и более длительной циркуляцией. Так, период полувыведения дарбэпоэтина альфа при внутривенном введении по сравнению с эпоэтином альфа (8,5 часов) увеличен в 3 раза и составляет 25,3 часа; при подкожном введении время полувыведения дарбэпоэтина вдвое превышает показатель эпоэтина альфа (48 против 24 часов). Такие фармакологические свойства позволяют вводить дарбэпоэтин существенно реже, чем эпоэтины короткого действия. Его эффективность доказана при введении 1 раз в неделю в фазе коррекции и 1 раз в 2 недели в поддерживающей фазе у большинства пациентов как на диализе, так и в преддиализных стадиях ХБП. (Более редкое введение дарбэпоэтина (1 раз в мес) возможно только у части специально отобранных пациентов, клинически стабильных и хорошо отвечающих на введение 2 раза в месяц, как правило, еще не получающих диализ, однако пока не ясно, не придется ли при этом увеличивать кумулятивную дозу препарата).

Нерешенные вопросы коррекции анемии препаратами рчЭПО: цикличные флуктуации уровня гемоглобина. Под цикличностью уровня гемоглобина подразумевают его нефизиологические спонтанные колебания, составляющие примерно 1,5 г/дл по амплитуде вверх или вниз от некой точки эквилибрации, с длительностью цикла не менее 8 недель. Как показали специально проведенные исследования, изучавшие вариабельность гемоглобина по времени, в течение 1 года 90% стабильных пациентов на диализе демонстрируют хотя бы 1 цикл флуктуаций гемоглобина, а в среднем число таких циклов составляет 3,3 на 1 пациента в год, со средней амплитудой в 2,5 г/дл. В другом исследовании по результатам I квартала 2000 г. больные были разделены на категории по уровню гемоглобина ( 12 г/дл). Только 8% из нижней группы и только 18% верхней группы демонстрировали стабильность уровня гемоглобина в последующем квартале. Разнонаправленные флуктуации уровня гемоглобина с длительностью каждого цикла в среднем около 5 недель установлены в большом когортном исследовании по материалам из базы данных крупной цепочки диализных центров FMC North America, причем наибольшие осцилляции уровня гемоглобина демонстрировали пациенты с гемоглобином за пределами целевого диапазона. Цикличные колебания гемоглобина ассоциированы со множеством факторов, среди которых наиболее важными считают изменения дозы рчЭПО. Так, в одном из исследований на одного пациента в год приходилось в среднем 6,1 случая коррекции дозы, тем не менее, авторы оспаривают, что подобные изменения дозы рчЭПО являются определяющими в индукции цикличности гемоглобина. Другими факторами, возможно связанными с вариабельностью гемоглобина, считают госпитализации, терапию железом, нутриционный статус, наличие воспаления и особенности клинической практики в конкретном лечебном учреждении. Клиническое значение цикличной вариабельности уровня гемоглобина может оказаться высоким. Гилбертсон (Gilbertson et al., 2008) изучил данные 115 118 (!) пациентов на гемодиализе, которым лечение препаратами рчЭПО оплачивалось по программе Medicare. В этом исследовании 90% пациентов демонстрировали циклические колебания гемоглобина, и эти флуктуации были достоверным предиктором риска смерти. Результаты данного исследования убедительно свидетельствуют, что чем длительнее больной находится в целевом диапазоне (11–12,5 г/дл), тем ниже у него риск смертности. Некоторые авторы полагают, что плохой прогноз при циклических колебаниях гемоглобина объясняется флуктуациями в доставке кислорода тканям и эпизодами ишемии миокарда, как только уровень гемоглобина значимо снижается.

Мирцера: теоретические предпосылки. Очевидно, что хотя в лечении нефрогенной анемии достигнут несомненный прогресс, тем не менее, еще остается немало проблем, требующих своего решения. Лечения препаратами рчЭПО короткого действия, которые необходимо вводить 3 раза в неделю, является обременительным для пациентов и медицинского персонала, нагрузка на который постоянно растет. С учетом эпидемиоподобного роста заболеваемости хронической почечной недостаточностью во всем мире и постоянно растущем числе больных, требующих диализа, возникает клиническая потребность в препаратах с более удобным режимом введения. Другим аргументом в пользу создания препаратов ССЭ более длительного действия является циклическая вариабельность гемоглобина, когда его уровень нередко выходит за пределы целевого диапазона. Это требует постоянно пересматривать дозу ССЭ, что также увеличивает нагрузку на персонал. По крайней мере, частично эти флуктуации гемоглобина объясняют использованием препаратов с коротким периодом действия. Таким образом, появление препарата «Мирцера» было предопределено реальными клиническими нуждами в подобном лекарственном средстве.

Мирцера: фармакология и механизм действия. Препарат «Мирцера» стал первым представителем нового класса ССЭ III поколения — так называемый активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия. Создатели препарата справедливо посчитали, что возможности гипергликозилирования молекулы ЭПО для существенного удлинения времени ее циркуляции уже исчерпаны, и использовали иной, новаторский подход. В его основу легла идея, что период полувыведения можно удлинить, если к активному веществу (в данном случае эпоэтину бета) присоединить большую молекулу, которая будет замедлять его клиренс. В результате удалось синтезировать новый препарат, в котором большая полимерная цепочка метоксиполиэтиленгликоля интегрирована с эпоэтин бета через амидные связи между N-терминальными аминогруппами аланина и сигма-терминальными концами аминогрупп лизина (Lys45 or Lys52) с помощью кислотного линкера (сукцимидил-бутановую кислоту), используя нанотехнологии. Так как масса полимера составляет примерно 30 кДа, молекулярная масса нового препарата оказалась вдвое выше (60 кД), чем у эпоэтина бета (30,4 кДа). Мирцера имеет принципиальные различия от ССЭ I и II поколения в плане взаимодействия с рецептором и фармакокинетическими характеристикам. В сравнении с эпоэтином бета, Мирцера демонстрирует низкое сродство к рецептору, легко диссоциирует после взаимодействия с растворимым Р-ЭПО и обладает низкой активностью в отношении пролиферации клеток in vitro. Полагают, что связь Мирцеры с рецептором настолько непрочная, что не позволяет ему осуществить захват и интернализацию препарата, поэтому повторяющиеся стимуляция, активация и диссоциация с Р-ЭПО обуславливают длительную активность и больший период выведения. Другими словами, как и в случае с дарбэпоэтином альфа, более слабое взаимодействие с рецептором значительно перевешивается большей стабильностью in vivo и более длительной стимуляцией Р-ЭПО. Как и ранее при пегилировании других лекарственных биопротеинов, время полувыведения Мирцеры многократно увеличилось и составило 130 часов, что примерно в 6 раз больше, чем у дарбэпоэтина альфа при в/в введении, что подтверждает осуществимость гипотезы более редкого введения препарата и удлинения интервалов между инъекциями. Путь введения Мирцеры практически не оказывает влияния на скорость ее элиминации (табл.), и периоды полувыведения при п/к и в/в введении примерно равны, что безусловно является еще одним достоинством Мирцеры и дает врачу возможность выбора более удобного способа назначения (на гемодиализе — в/в, преддиализный период, перитонеальный диализ и трансплантации — п/к).

Исследования эффективности и безопасности

Доклинические исследования in vitro. Эритропоэтическая активность Мирцеры in vitro была изучена в культуре клеток острой миелоидной лейкемии (UT-7) путем оценки влияния на пролиферацию клеток, которые экспрессируют на своей поверхности Р-ЭПО. По сравнению с эпоэтином, Мирцера стимулирует меньшую пролиферацию клеток UT-7 в диапазоне концентрации 0,003–3 Ед/мл. Тем не менее, в экспериментах на мышах с нормоцитемией Мирцера вызывает больший ретикулоцитарный ответ, чем эпоэтин бета. Это, вероятно, объясняется теми характеристиками связи с рецептором и фармакокинетикой, которые описаны выше.

Доклинические исследования in vivo. Доклинические исследования на моделях животных при введении разовых и повторных доз Мирцеры в/в и п/к в диапазоне 0,75–20 мкг/кг демонстрируют, что Мирцера является более мощным стимулятором эритропоэза, чем эпоэтин, как по амплитуде, так и продолжительности ретикулоцитарного ответа.

Клинические исследования I фазы. Исследования I фазы продемонстрировали дозозависимое увеличение числа ретикулоцитов как при п/к, так и в/в введении Мирцеры здоровым лицам. В рандомизированном исследовании с разовым введением возрастающих доз Мирцеры здоровые добровольцы получали либо Мирцеру в дозах от 0,4–3,2 мкг/кг в/в, от 0,1–3,2 мкг/кг либо плацебо. В другом рандомизированном исследовании здоровым лицам назначались повторные возрастающие дозы Мирцеры 3-кратно в/в в диапазоне от 0,4–3,2 мкг/кг, либо 4-кратно подкожно в той же дозе с двухнедельным интервалом с плацебо-контролем. Пик эффекта по числу ретикулоцитов наблюдался на 7 день после в/в и 10 день п/к введения. Повторные дозы значимо не влияли на фармакокинетику, аккумуляции препарата не наблюдалось при в/в введении 1 раз в неделю, а при подкожном введении 1 раз в 2 недели она была не значительной. Переносимость Мирцеры в целом была хорошей, серьезных побочных эффектов не документировано.

Исследования II фазы в популяции пациентов с ренальной анемией. Эффективность Мирцеры была изучена в исследованиях II фазы у пациентов с анемией, не получавших ранее ЭСС (ЭПО-наивных), как на преддиализных стадиях ХБП, так и на диализе. Действие препарата исследовалось в фазе коррекции и последующего поддерживающего лечения. Так, Де Франциско (De Francisco, 2003) изучал эффективность Мирцеры в группе из 61 диализного пациента (≥18 лет; Hb 8–11 г/дл; время нахождения на гемодиализе ≥1 мес и на перитонеальном диализе ≥2 мес). Последовательно протестированы 3 дозы, с 3 различными интервалами введения. Пациенты I группы рандомизированы в подгруппы и получали Мирцеру в дозе 0,15 мкг/кг в нед, 0,30 мкг/кг 1 раз в 2 нед или 0,45 мкг/кг 1 раз в 3 нед. Пациенты II группы получали 0,3 мкг/кг, а III группы 0,45 мкг/кг 1 раз в нед. В первые 6 нед дозы были фиксированы, далее разрешалась коррекция дозы согласно уровню гемоглобина и наблюдение продолжалось еще 12 недель. Ответ получен при всех дозировках и интервалах. Средний прирост Hb составил 0,84, 1,15 и 1,11 г/дл в ходе первых 6 недель фиксированных доз и 1,15, 2,50, и 2,35 г/дл в течение последующих 12 недель в группах с малой, промежуточной и высокой дозой соответственно. Быстрота ответа зависела от дозы: медиана времени достижения целевого гемоглобина в группе с низкой дозой составила 52 дня, в промежуточной 38 дней и в группе с высокой дозой 30 дней. Серьезных побочных эффектов не отмечалось. Таким образом, исследование продемонстрировало мощную эритропоэтическую эффективность препарата «Мирцера» и благоприятный профиль безопасности. Provenzano в исследовании BA16528 изучал эффективность п/к введения Мирцеры у 65 преддиализных пациентов с ХБП, не получавших ранее рчЭПО. Пациенты получали препарат п/к в дозах 0,15, 0,30 или 0,60 мкг/кг в нед, 1 раз в нед, 1 раз в 2 нед либо 1 раз в 3 нед. Длительность наблюдения составила 18 мес. Влияние Мирцеры на прирост гемоглобина было дозозависимым, но при этом не зависело от частоты введения препарата. Достигнутый эффект сохранялся до конца исследования. Далее больные наблюдались в продленной фазе поддерживающей терапии длительностью 54 нед, в ходе которой больные сохраняли режим введения Мирцеры 1 раз в нед, 1 раз в 2 нед либо 1 раз в 3 нед, с целью поддержания уровня Hb в диапазоне 11–12 г/дл. В этот период исследования средние уровни Hb, который измеряли ежемесячно, составили 11,3 г/дл при еженедельном введении, 11,4 г/дл при введении 1 раз в 2 нед и 11,7 при назначении 1 раз в 3 нед. Препарат в целом хорошо переносился больными, а результаты исследования убедительно показали, что Мирцера обеспечивает стабильный контроль анемии у пациентов с ХБП, еще не находящихся на диализе.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

В. Ю. Шило, кандидат медицинских наук Центр диализа при ГКБ № 20, МГМСУ, Москва

Источник

Анемия (малокровие)

Содержание статьи:

Анемия (малокровие) – патология, для которой свойственно снижение уровня гемоглобина в крови, количества эритроцитов (красных кровяных телец), изменение их формы. Пониженный гемоглобин – обязательный признак анемии, изменение числа эритроцитов и их деформация присутствуют не всегда.

Анемия – распространенное заболевание. Ему подвержены более четверти всего населения мира – 27,9 % или 1,9 млрд человек. Ежегодный темп прироста анемий составляет 6,6 %. Чаще всего патология встречается у детей дошкольного возраста (47,4 % от всех случаев), женщин, особенно во время беременности, реже – у мужчин (12,7 %). В России анемия ежегодно диагностируется у более чем 1,5 млн пациентов.

Причины возникновения патологии

Железодефицитная анемия (ЖДА), самая частая форма малокровия, обусловлена тремя факторами: недостаток поступления железа, его усиленная потеря, высокая потребность в этом микроэлементе, не восполняемая в достаточной мере.

Одна из причин недостатка поступления железа – неполноценное питание (недоедание, однообразное меню с малым количеством белка и красного мяса, вегетарианство, искусственное вскармливание). Кроме того, поступлению необходимого объема микроэлемента препятствует нарушение его усвояемости. Это происходит из-за различных патологий, мешающих ионизации железа в желудке (гастрит с атрофией слизистой, резекция желудка, гипо- и авитаминоз витамина C), и затрудняющих его всасывание в кишечнике (дуоденит, энтерит, колит).

Потерю железа сверх нормы провоцируют кровотечения – из носа, десен, желудочно-кишечные, геморроидальные, маточные, почечные, геморрагические диатезы, частое донорство.

Гиперпотребность в железе вызывают физиологические и патологические состояния. К физиологическим относятся интенсивный рост и половое созревание, беременность и кормление грудью, профессиональные тренировки, тяжелые физические нагрузки. К патологическим – глистные инвазии.

Дефицит железа бывает связан с некоторыми инфекционными болезнями, также нехватка этого элемента фиксируется у детей, рожденных матерями с анемией.

Группы риска

Исходя из причин, можно выделить категории людей, подверженных развитию малокровия:

Патогенез болезни

Ведущее звено патогенеза ЖДА – нарушение синтеза гемоглобина вследствие снижения запасов железа, которое крайне необходимо для нормальной жизнедеятельности организма. Железо присутствует в составе гемоглобина и миоглобина, отвечает за транспортировку кислорода, различные биохимические процессы.

Железо всасывается в кровь из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), соединяется с трансферрином и либо накапливается в печени в составе белка ферритина, либо направляется в красный костный мозг, где с его участием идет синтез гемоглобина. Некоторая часть микроэлемента в составе трансферрина принимает участие в окислительно-восстановительных реакциях в тканях.

Симптомы анемии

Общие признаки:

Зачастую начальные симптомы заболевания при легкой стадии анемии пациенты списывают на усталость, недосып, тяжелый рабочий график. Человека должны насторожить такие признаки как слабость при незначительной нагрузке, чувство разбитости, сонливость даже после полноценного ночного сна. В этом случае следует сдать общий анализ крови, чтобы не пропустить начало заболевания.

При острых и тяжелых анемиях возможно резкое ухудшение самочувствия – тошнота, рвота, обмороки, вплоть до гипоксической комы.

Классификация

Разновидности анемии в зависимости от причины:

По качественным и количественным показателям:

В этой классификации применяется величина цветового показателя крови (ЦП), норма которого равна 0,86-1,1. При нормохромной анемии ЦП остается в допустимых пределах, при гипохромной – опускается ниже 0,86, при гиперхромной – поднимается выше 1,1.

По течению (для геморрагических анемий):

Стадии анемии

ЖДА развивается, последовательно проходя три этапа:

Для ЖДА выделяют три степени тяжести, каждой из которых соответствует определенный уровень гемоглобина. В норме показатель составляет от 110 до 130 г/л, нижняя граница допустима для детей и беременных женщин, верхняя – для мужчин.

Диагностические мероприятия

Основа диагностики анемии – общий (ОАК) и биохимический анализ крови.

По биохимическому анализу оцениваются уровень сывороточного железа и ферритина, увеличение общей железосвязывающей способности сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина железом.

Лечение анемии

Важный этап в лечении – устранение факторов, вызывающих недостаток железа. Одновременно больному назначается терапия для нормализации уровня этого микроэлемента. Диета – важная составляющая процесса лечения, но она является вспомогательным элементом, вылечить анемию без применения лекарств невозможно.

В основе лечения – препараты железа. Предпочтение отдается пероральному приему лекарств, инъекционно они вводятся только при тяжелом течении анемии, необходимости быстрого восстановления уровня железа, непереносимости или неэффективности пероральных препаратов, заболеваниях органов пищеварения, препятствующих всасыванию лекарственных средств.

Помимо препаратов железа рекомендованы витамины (B12, C), фолиевая кислота.

Для лечения отдельных видов анемий применяются специальные методы. При постгеморрагической анемии требуется восполнение объема циркулирующей крови, в том числе с помощью гемотрансфузий. При апластической анемии показаны гемотрансфузии, гормональная терапия и другие мероприятия, вплоть до трансплантации костного мозга.

Лечение железодефицитной анемии продолжается от 3 до 6 месяцев. Его нельзя прекращать сразу после восстановления уровня гемоглобина, в организме должен сформироваться запас железа.

Осложнения болезни

Последствия анемии возникают при ее долгом течении и отсутствии терапии. Дефицит железа в организме вызывает ослабление иммунитета, уменьшается сопротивляемость простудным, вирусным, бактериальным заболеваниям. Возможны осложнения со стороны нервной системы, нарушения функций печени, сбои менструального цикла. Из-за постоянной гипоксии возникают нарушения функций сердечно-сосудистой системы – дистрофия миокарда, застойные явления, развивается сердечно-сосудистая недостаточность. Наиболее тяжелым осложнением анемии является гипоксическая кома.

Прогноз и профилактика анемии

При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз благоприятный. Как правило заболевание лечится амбулаторно, госпитализация пациента не требуется.

Для профилактики ЖДА необходимо полноценное питание с достаточным поступлением белка, ежегодная сдача общего анализа крови, контроль за состоянием здоровья в целом и устранение заболеваний, которые могут стать источником пусть даже небольшой хронической кровопотери. Люди из групп риска по назначению врача могут ежегодно принимать курс препаратов железа, однако делать это самостоятельно недопустимо, так как бесконтрольный прием этих лекарств может вызвать тяжелые побочные эффекты.

Источники:

* Ознакомиться подробнее с условиями можно здесь — Лечение в кредит или рассрочку.

Источник