Эритропоэтин бета и альфа в чем разница
Новая эра в лечении ЭПО-дефицитной анемии
Анемия почечного генеза, или нефрогенная анемия, наблюдается у подавляющего большинства пациентов на диализе и имеет многофакторный генез, характеризующийся главным образом сочетанием дефицита продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО),
Анемия почечного генеза, или нефрогенная анемия, наблюдается у подавляющего большинства пациентов на диализе и имеет многофакторный генез, характеризующийся главным образом сочетанием дефицита продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО), истощения доступного для эритропоэза пула железа и резистентности костного мозга к действию ЭПО. Еще пару десятилетий назад единственным методом лечения анемии у больных на гемодиализе были повторные многократные гемотрансфузии. Переливая ежемесячно от одной до нескольких доз эритроцитарной массы гемодиализному больному, уровень гемоглобина временно удавалось поднять до 7–9 г/дл, однако при частых задержках с переливанием очередной порции крови его значение быстро снижалось до исходного (6–7 г/дл и даже меньше). Наряду с риском аллергических, анафилактических и посттрансфузионных реакций, переливание крови приводило к перегрузке больных железом, распространению переносимой с кровью парентеральной вирусной инфекции (гепатиты B и С, ВИЧ и др.) и HLA-иммунизации больных, ухудшая результаты последующей трансплантации почки.
Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) революционным образом изменило стратегию лечения нефрогенной анемии и позволило практически отказаться от гемотрансфузий в лечении стабильных пациентов на хроническом диализе. Препараты рчЭПО оказались высокоэффективными средствами коррекции почечной анемии у большинства пациентов, а наиболее частой причиной резистентности к ним оказался функциональный (реже абсолютный) дефицит железа, преодолеваемый совместным назначением рчЭПО и внутривенных препаратов железа. Первые результаты применения рчЭПО продемонстрировали, что их назначение позволяет не только устранить анемический синдром и уменьшить потребность в гемотрансфузиях, но и снизить заболеваемость и смертность больных за счет профилактики сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Наряду с этим коррекция анемии препаратами рчЭПО повышает качество жизни, улучшает когнитивные функции, сексуальную активность и способствует сохранению трудоспособности, как у пациентов на диализе, так и в преддиализных стадиях хронической болезни почек (ХБП), что несомненно имеет важное медико-социальное значение.
Фармакология средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). Эндогенный стимулятор эритропоэза ЭПО был впервые выделен из мочи больных с апластической анемией Miyake в 1977 г. За этим последовало клонирование гена ЭПО Якобсом (Jacobs) в 1985 г. и первое применение эпоэтина альфа в клинике Эшбахом (Eschbach) в 1987 г. Препараты первого поколения, эпоэтины альфа и бета, биологически идентичны нативному ЭПО и представляют собой сиалогликопротеидный гормон с молекулярной массой 30,4 кДа. Оба продукта синтезированы в культуре овариальных клеток китайского хомячка (CHO), в которые включена кДНК гена человеческого ЭПО. Не удивительно, что аминокислотная последовательность полипептидной цепочки обоих эпоэтинов идентичная и состоит из 165 аминокислот, а разница заключается в процессе и уровне ее гликозилирования (путем присоединения до 3 N-связанных разветвленных боковых углеродных цепей). Оказалось, что в организме вырабатывается не единая гомогенная молекула, а смесь различных ее изоформ, определяемых по числу свободных сиаловых остатков в боковых цепях (до 14). Как оказалось, наибольшей эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. С другой стороны, изоформы с меньшим числом остатков сиаловой кислоты имеют большее сродство к рецептору ЭПО (Р-ЭПО), но более короткий период циркуляции. Очищенные коммерческие препараты ЭПО альфа и бета состоят из смеси изоформ от 9 до 14. В отличие от эпоэтинов альфа и бета, эпоэтин омега вырабатывается в другой линии клеток из почки детеныша китайского хомячка. Еще одним эпоэтином, получившим недавно одобрение Европейского медицинского агентства (EMA) для лечения нефрогенной анемии, стал эпоэтин дельта. Он синтезируется в культуре опухолевых клеток фибросаркомы человека (линия HT-1080). Его также называют ген-активированным эпоэтином, так как экспрессия нативного гена ЭПО активируется трансформацией клеток при помощи цитомегаловирусного промоутера.
При создании дарбэпоэтина альфа, ССЭ II поколения, принималось во внимание, что чем больше в изоформе цепей гликозилирования и свободных сиаловых остатков, тем сильнее ее эритропоэтические свойства вследствие удлинения периода полувыведения. Так как наибольшее число сиаловых остатков в молекуле рчЭПО несли 3 N-концевые углеводородные цепи, методом сайт-направленного мутагенеза к базовой молекуле рчЭПО были присоединены еще 2 дополнительные углеводородные цепи, тем самым их общее число возросло до 5, а число сиаловых остатков с 14 доведено до 22. В результате была создана новая молекула дарбэпоэтина альфа с возросшей массой с 30,4 до 37,1 кДа и увеличенным содержанием углеводов с 40% до примерно 52%. Дарбэпоэтин альфа имеет меньшее сродство к рецептору, чем ЭПО альфа или бета, что перевешивается его возросшей активностью и более длительной циркуляцией. Так, период полувыведения дарбэпоэтина альфа при внутривенном введении по сравнению с эпоэтином альфа (8,5 часов) увеличен в 3 раза и составляет 25,3 часа; при подкожном введении время полувыведения дарбэпоэтина вдвое превышает показатель эпоэтина альфа (48 против 24 часов). Такие фармакологические свойства позволяют вводить дарбэпоэтин существенно реже, чем эпоэтины короткого действия. Его эффективность доказана при введении 1 раз в неделю в фазе коррекции и 1 раз в 2 недели в поддерживающей фазе у большинства пациентов как на диализе, так и в преддиализных стадиях ХБП. (Более редкое введение дарбэпоэтина (1 раз в мес) возможно только у части специально отобранных пациентов, клинически стабильных и хорошо отвечающих на введение 2 раза в месяц, как правило, еще не получающих диализ, однако пока не ясно, не придется ли при этом увеличивать кумулятивную дозу препарата).
Нерешенные вопросы коррекции анемии препаратами рчЭПО: цикличные флуктуации уровня гемоглобина. Под цикличностью уровня гемоглобина подразумевают его нефизиологические спонтанные колебания, составляющие примерно 1,5 г/дл по амплитуде вверх или вниз от некой точки эквилибрации, с длительностью цикла не менее 8 недель. Как показали специально проведенные исследования, изучавшие вариабельность гемоглобина по времени, в течение 1 года 90% стабильных пациентов на диализе демонстрируют хотя бы 1 цикл флуктуаций гемоглобина, а в среднем число таких циклов составляет 3,3 на 1 пациента в год, со средней амплитудой в 2,5 г/дл. В другом исследовании по результатам I квартала 2000 г. больные были разделены на категории по уровню гемоглобина ( 12 г/дл). Только 8% из нижней группы и только 18% верхней группы демонстрировали стабильность уровня гемоглобина в последующем квартале. Разнонаправленные флуктуации уровня гемоглобина с длительностью каждого цикла в среднем около 5 недель установлены в большом когортном исследовании по материалам из базы данных крупной цепочки диализных центров FMC North America, причем наибольшие осцилляции уровня гемоглобина демонстрировали пациенты с гемоглобином за пределами целевого диапазона. Цикличные колебания гемоглобина ассоциированы со множеством факторов, среди которых наиболее важными считают изменения дозы рчЭПО. Так, в одном из исследований на одного пациента в год приходилось в среднем 6,1 случая коррекции дозы, тем не менее, авторы оспаривают, что подобные изменения дозы рчЭПО являются определяющими в индукции цикличности гемоглобина. Другими факторами, возможно связанными с вариабельностью гемоглобина, считают госпитализации, терапию железом, нутриционный статус, наличие воспаления и особенности клинической практики в конкретном лечебном учреждении. Клиническое значение цикличной вариабельности уровня гемоглобина может оказаться высоким. Гилбертсон (Gilbertson et al., 2008) изучил данные 115 118 (!) пациентов на гемодиализе, которым лечение препаратами рчЭПО оплачивалось по программе Medicare. В этом исследовании 90% пациентов демонстрировали циклические колебания гемоглобина, и эти флуктуации были достоверным предиктором риска смерти. Результаты данного исследования убедительно свидетельствуют, что чем длительнее больной находится в целевом диапазоне (11–12,5 г/дл), тем ниже у него риск смертности. Некоторые авторы полагают, что плохой прогноз при циклических колебаниях гемоглобина объясняется флуктуациями в доставке кислорода тканям и эпизодами ишемии миокарда, как только уровень гемоглобина значимо снижается.
Мирцера: теоретические предпосылки. Очевидно, что хотя в лечении нефрогенной анемии достигнут несомненный прогресс, тем не менее, еще остается немало проблем, требующих своего решения. Лечения препаратами рчЭПО короткого действия, которые необходимо вводить 3 раза в неделю, является обременительным для пациентов и медицинского персонала, нагрузка на который постоянно растет. С учетом эпидемиоподобного роста заболеваемости хронической почечной недостаточностью во всем мире и постоянно растущем числе больных, требующих диализа, возникает клиническая потребность в препаратах с более удобным режимом введения. Другим аргументом в пользу создания препаратов ССЭ более длительного действия является циклическая вариабельность гемоглобина, когда его уровень нередко выходит за пределы целевого диапазона. Это требует постоянно пересматривать дозу ССЭ, что также увеличивает нагрузку на персонал. По крайней мере, частично эти флуктуации гемоглобина объясняют использованием препаратов с коротким периодом действия. Таким образом, появление препарата «Мирцера» было предопределено реальными клиническими нуждами в подобном лекарственном средстве.
Мирцера: фармакология и механизм действия. Препарат «Мирцера» стал первым представителем нового класса ССЭ III поколения — так называемый активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия. Создатели препарата справедливо посчитали, что возможности гипергликозилирования молекулы ЭПО для существенного удлинения времени ее циркуляции уже исчерпаны, и использовали иной, новаторский подход. В его основу легла идея, что период полувыведения можно удлинить, если к активному веществу (в данном случае эпоэтину бета) присоединить большую молекулу, которая будет замедлять его клиренс. В результате удалось синтезировать новый препарат, в котором большая полимерная цепочка метоксиполиэтиленгликоля интегрирована с эпоэтин бета через амидные связи между N-терминальными аминогруппами аланина и сигма-терминальными концами аминогрупп лизина (Lys45 or Lys52) с помощью кислотного линкера (сукцимидил-бутановую кислоту), используя нанотехнологии. Так как масса полимера составляет примерно 30 кДа, молекулярная масса нового препарата оказалась вдвое выше (60 кД), чем у эпоэтина бета (30,4 кДа). Мирцера имеет принципиальные различия от ССЭ I и II поколения в плане взаимодействия с рецептором и фармакокинетическими характеристикам. В сравнении с эпоэтином бета, Мирцера демонстрирует низкое сродство к рецептору, легко диссоциирует после взаимодействия с растворимым Р-ЭПО и обладает низкой активностью в отношении пролиферации клеток in vitro. Полагают, что связь Мирцеры с рецептором настолько непрочная, что не позволяет ему осуществить захват и интернализацию препарата, поэтому повторяющиеся стимуляция, активация и диссоциация с Р-ЭПО обуславливают длительную активность и больший период выведения. Другими словами, как и в случае с дарбэпоэтином альфа, более слабое взаимодействие с рецептором значительно перевешивается большей стабильностью in vivo и более длительной стимуляцией Р-ЭПО. Как и ранее при пегилировании других лекарственных биопротеинов, время полувыведения Мирцеры многократно увеличилось и составило 130 часов, что примерно в 6 раз больше, чем у дарбэпоэтина альфа при в/в введении, что подтверждает осуществимость гипотезы более редкого введения препарата и удлинения интервалов между инъекциями. Путь введения Мирцеры практически не оказывает влияния на скорость ее элиминации (табл.), и периоды полувыведения при п/к и в/в введении примерно равны, что безусловно является еще одним достоинством Мирцеры и дает врачу возможность выбора более удобного способа назначения (на гемодиализе — в/в, преддиализный период, перитонеальный диализ и трансплантации — п/к).
Исследования эффективности и безопасности
Доклинические исследования in vitro. Эритропоэтическая активность Мирцеры in vitro была изучена в культуре клеток острой миелоидной лейкемии (UT-7) путем оценки влияния на пролиферацию клеток, которые экспрессируют на своей поверхности Р-ЭПО. По сравнению с эпоэтином, Мирцера стимулирует меньшую пролиферацию клеток UT-7 в диапазоне концентрации 0,003–3 Ед/мл. Тем не менее, в экспериментах на мышах с нормоцитемией Мирцера вызывает больший ретикулоцитарный ответ, чем эпоэтин бета. Это, вероятно, объясняется теми характеристиками связи с рецептором и фармакокинетикой, которые описаны выше.
Доклинические исследования in vivo. Доклинические исследования на моделях животных при введении разовых и повторных доз Мирцеры в/в и п/к в диапазоне 0,75–20 мкг/кг демонстрируют, что Мирцера является более мощным стимулятором эритропоэза, чем эпоэтин, как по амплитуде, так и продолжительности ретикулоцитарного ответа.
Клинические исследования I фазы. Исследования I фазы продемонстрировали дозозависимое увеличение числа ретикулоцитов как при п/к, так и в/в введении Мирцеры здоровым лицам. В рандомизированном исследовании с разовым введением возрастающих доз Мирцеры здоровые добровольцы получали либо Мирцеру в дозах от 0,4–3,2 мкг/кг в/в, от 0,1–3,2 мкг/кг либо плацебо. В другом рандомизированном исследовании здоровым лицам назначались повторные возрастающие дозы Мирцеры 3-кратно в/в в диапазоне от 0,4–3,2 мкг/кг, либо 4-кратно подкожно в той же дозе с двухнедельным интервалом с плацебо-контролем. Пик эффекта по числу ретикулоцитов наблюдался на 7 день после в/в и 10 день п/к введения. Повторные дозы значимо не влияли на фармакокинетику, аккумуляции препарата не наблюдалось при в/в введении 1 раз в неделю, а при подкожном введении 1 раз в 2 недели она была не значительной. Переносимость Мирцеры в целом была хорошей, серьезных побочных эффектов не документировано.
Исследования II фазы в популяции пациентов с ренальной анемией. Эффективность Мирцеры была изучена в исследованиях II фазы у пациентов с анемией, не получавших ранее ЭСС (ЭПО-наивных), как на преддиализных стадиях ХБП, так и на диализе. Действие препарата исследовалось в фазе коррекции и последующего поддерживающего лечения. Так, Де Франциско (De Francisco, 2003) изучал эффективность Мирцеры в группе из 61 диализного пациента (≥18 лет; Hb 8–11 г/дл; время нахождения на гемодиализе ≥1 мес и на перитонеальном диализе ≥2 мес). Последовательно протестированы 3 дозы, с 3 различными интервалами введения. Пациенты I группы рандомизированы в подгруппы и получали Мирцеру в дозе 0,15 мкг/кг в нед, 0,30 мкг/кг 1 раз в 2 нед или 0,45 мкг/кг 1 раз в 3 нед. Пациенты II группы получали 0,3 мкг/кг, а III группы 0,45 мкг/кг 1 раз в нед. В первые 6 нед дозы были фиксированы, далее разрешалась коррекция дозы согласно уровню гемоглобина и наблюдение продолжалось еще 12 недель. Ответ получен при всех дозировках и интервалах. Средний прирост Hb составил 0,84, 1,15 и 1,11 г/дл в ходе первых 6 недель фиксированных доз и 1,15, 2,50, и 2,35 г/дл в течение последующих 12 недель в группах с малой, промежуточной и высокой дозой соответственно. Быстрота ответа зависела от дозы: медиана времени достижения целевого гемоглобина в группе с низкой дозой составила 52 дня, в промежуточной 38 дней и в группе с высокой дозой 30 дней. Серьезных побочных эффектов не отмечалось. Таким образом, исследование продемонстрировало мощную эритропоэтическую эффективность препарата «Мирцера» и благоприятный профиль безопасности. Provenzano в исследовании BA16528 изучал эффективность п/к введения Мирцеры у 65 преддиализных пациентов с ХБП, не получавших ранее рчЭПО. Пациенты получали препарат п/к в дозах 0,15, 0,30 или 0,60 мкг/кг в нед, 1 раз в нед, 1 раз в 2 нед либо 1 раз в 3 нед. Длительность наблюдения составила 18 мес. Влияние Мирцеры на прирост гемоглобина было дозозависимым, но при этом не зависело от частоты введения препарата. Достигнутый эффект сохранялся до конца исследования. Далее больные наблюдались в продленной фазе поддерживающей терапии длительностью 54 нед, в ходе которой больные сохраняли режим введения Мирцеры 1 раз в нед, 1 раз в 2 нед либо 1 раз в 3 нед, с целью поддержания уровня Hb в диапазоне 11–12 г/дл. В этот период исследования средние уровни Hb, который измеряли ежемесячно, составили 11,3 г/дл при еженедельном введении, 11,4 г/дл при введении 1 раз в 2 нед и 11,7 при назначении 1 раз в 3 нед. Препарат в целом хорошо переносился больными, а результаты исследования убедительно показали, что Мирцера обеспечивает стабильный контроль анемии у пациентов с ХБП, еще не находящихся на диализе.
Продолжение статьи читайте в следующем номере.
В. Ю. Шило, кандидат медицинских наук Центр диализа при ГКБ № 20, МГМСУ, Москва
Новая эра в лечении ЭПО-дефицитной анемии
Клинические исследования III фазы. Программа III фазы клинических исследований Мирцеры была обширной и всеобъемлющей и стала самой масштабной в истории применения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ).
Клинические исследования III фазы. Программа III фазы клинических исследований Мирцеры была обширной и всеобъемлющей и стала самой масштабной в истории применения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). Всего в исследование было набрано 2400 пациентов из 29 стран Европы (в том числе России), Африки, Австралии и Америки, из которых 1450 получали Мирцеру. Препарат изучался у ЭПО-наивных пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и на диализе (исследования ARCTOS, AMICUS), в фазе коррекции и продленной поддерживающей фазе, при внутривенном и подкожном введении, при сравнении с короткими эпоэтинами и дарбэпоэтином, а также проводились исследования конверсии с других ССЭ на Мирцеру (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA).
В исследовании ARCTOS 324 пациента с ХБП, не нуждающихся в диализе и не получавших до этого ССЭ, были поровну (1:1) распределены в группу, получавшую п/к Мирцеру 1 раз в 2 нед или дарбэпоэтин альфа 1 раз в нед в течение фазы коррекции продолжительностью 18 недель, последующего 10-недельного периода наблюдения и оценки. Далее пациенты, получавшие Мирцеру, распределялись в 2 подгруппы и получали препарат либо 1 раз в 2 недели, либо 1 раз в мес, а получавшие дарбэпоэтин либо оставались на прежнем режиме введения 1 раз в нед, либо могли получать его 1 раз в 2 нед в течение следующих 24 недель. Первичными точками были число ответов на терапию в фазе коррекции и изменения гемоглобина (сравнение исходного и достигнутого к 18–28 недели). В результате число ответивших составило в группе Мирцеры 97,5% и в группе дарбэпоэтина альфа 96,3%. Средний прирост Hb составил 2,15 г/дл (для Мирцеры) и 2,00 г/дл (для дарбэпоэтина альфа). Проведенный анализ продемонстрировал, что Мирцера, вводимая 1 раз в 2 недели, так же эффективна, как и дарбэпоэтин альфа при еженедельном назначении у ЭПО-наивных пациентов, не находящихся на диализе [16]. В исследовании AMICUS, проведенном в популяции пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе, Мирцера, вводимая в/в, демонстрировала гладкий и постепенный подъем гемоглобина, в соответствии с Европейскими рекомендациями European Best Practice Guidelines (EBPG) [13]. Средний уровень Hb в исследовании AMICUS возрастал и в группе Мирцеры, и группе эпоэтина и к концу периода коррекции составил соответственно 12,0±1,11 г/дл и 12,1±1,35 г/дл. Средний прирост гемоглобина к окончанию периода коррекции был равен 2,70±1,45 в группе, получавшей Мирцеру, и 2,56±1,31 г/дл в группе эпоэтина альфа или бета. Среди пациентов, получавших Мирцеру, было меньше пациентов с превышением установленного верхнего уровня гемоглобина (13 г/дл) в течение первых 8 недель лечения (8,2% и 17,4% соответственно). Побочные эффекты были предсказуемы для данной популяции, большинство из них не имело связи с приемом препарата, а по их числу группы не различались. Авторы исследования делают вывод, что Мирцера, назначаемая в фазе коррекции 1 раз в 2 недели в/в, столь же эффективна, как и эпоэтин, вводимый в/в 3 раза в неделю, обеспечивая предсказуемую и контролируемую коррекцию анемии у пациентов на диализе [9].
В исследовании RUBRA изучали эффективность прямой конверсии эпоэтина альфа или бета (1–3 раза в неделю) на Мирцеру (1 раз в 2 недели) с целью поддержания стабильного уровня гемоглобина у пациентов с ХБП на диализе. В исследование вошло 336 диализных пациентов, рандомизированных 1:1 в группы: в одной больные продолжали получать эпоэтин в той же дозе, тем же способом и интервалом введения, в другой переводились на Мирцеру 1 раз в 2 недели, которую вводили тем же путем, как и эпоэтин. Исследование продолжалось 36 недель. Дозировки титровались, чтобы отклонение уровня гемоглобина от исходного до исследуемого в оценочный период (недели 29–36) было минимальным (±1,0 г/дл) и не выходило за пределы диапазона 10,0–13,5 г/дл. Среднее отклонение уровня Hb для Мирцеры и эпоэтина было 0,088 и –0,030 г/дл соответственно (уровень Hb в конечной точке был 11,93 и 11,86 г/дл соответственно). Результаты исследования показали, что Мирцера при введении с двухнедельным интервалом так же эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, как и эпоэтин, вводимый 1–3 раза в неделю. В исследовании STRIATA продемонстрирована возможность успешной конверсии в/в дарбопоэтина альфа на в/в введение Мирцеры 1 раз в 2 недели [2].
В исследованиях MAXIMA (n=673, в/в введение) и PROTOS (n=572, п/к введение) на протяжении 1 года Мирцера, вводимая 1 раз в мес, эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, ранее достигнутый введением эпоэтина 1–3 раза в неделю [12, 23]. Как показал сводный анализ 4 исследований поддерживающей фазы, при лечении Мирцерой требовалось реже корригировать дозу на всех этапах терапии, чем при лечении препаратом сравнения (p
Заключение
Анемия— наиболее частый и ранний признак ХБП и почечной недостаточности. Профилактика и коррекция анемии играет важную роль в кардио- и ренопротекции больных на преддиализных стадиях ХБП. У диализных пациентов адекватная коррекция анемии до рекомендованных значений снижает заболеваемость и смертность больных, главным образом за счет уменьшения сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений [20]. Результаты рандомизированных, контролируемых исследований продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня гемоглобина, а также резкому снижению потребности в гемотрансфузиях. Однако возможности коррекции анемии при помощи эпоэтинов с коротким механизмом действия ограничены и требуют их частого введения (до 3 раз в неделю), регулярного пересмотра дозы и, следовательно, частого посещения врача, что создает дополнительную нагрузку на персонал и создает неудобства больным. Клиницисты все настойчивее ожидали появления стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих более удобными режимами дозирования. Таким препаратом, ознаменовавшим наступление новой эры в лечении почечной анемии, стал препарат «Мирцера». Мирцера— первый представитель нового класса лекарственных средств (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия), представляет собой инновационный препарат с иным механизмом действия по сравнению с эпоэтинами короткого действия или дарбэпоэтином альфа. Присоединение к молекуле эпоэтина бета полимерной цепочки метоксиполиэтиленгликоля придало новому препарату уникальные свойства взаимодействия с Р-ЭПО [6] и обеспечило длительный период полувыведения (
130 часов как при в/в, так и п/к назначении) [15], что позволяет вводить его 2 раза в месяц в фазе коррекции и 1 раз в месяц в фазу поддерживающей терапии. Удлиненные интервалы введения в сочетании со стабильным ответом обеспечивают хороший контроль уровня гемоглобина в заданном целевом диапазоне, позволяют реже изменять дозы. Удобные режимы дозирования экономят время медперсонала, позволяют пациентам реже посещать врача, что повышает связанное с лечением качество жизни и комплаентность больных к проводимому лечению.
МЕЖДИАЛИЗНАЯ ТЕРАПИЯ
На первом месте для диализного больного стоят антианемические препараты.
Антианемические средства – лекарственные средства, применяемые для лечения анемий. Среди них условно различают препараты, нормализующие образование эритроцитов и гемоглобина, и препараты, препятствующие разрушению (гемолиза) эритроцитов.
К числу препаратов первой группы относят в первую очередь препараты двухвалентного (закисного) и трехвалентного (окисного) железа, нормализирующие эритропоэз и синтез гемоглобина. Из монокомпонентных препаратов железа, предназначенных для перорального применения, используют соли железа — сульфат, хлорид, фумарат, глюконат и др.; некоторые органические комплексные соединения — мальтофер (железо-гидроксид полимальтозный комплекс), ферроцирон (натриевая соль орто-карбоксибензоилферроцена) и др. Применяются также многочисленные комбинированные пероральные препараты, компонентами которых могут быть фолиевая кислота и (или) цианокобаламин.
Рекомбинантные эритропоэтины человека — очищенные гликопротеины, стимулирующие эритропоэз. Синтезируются в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичны эритропоэтину человека, выделяемому из почки. Эпоэтины альфа и омега эффективны при анемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью. Их вводят парентерально в условиях стационара. Лечение проводят под контролем показателей гемоглобина, гематокритного числ, ферритина.
При гипопластических анемиях в качестве антианемических средств, применяют преднизолон и другие препараты глюкокортикоидов, андрогенные препараты, анаболические стероиды, гормон роста (соматотропный гормон), кобамамид (производное витамина В12).
При гемолитических анемиях (т.е. связанных с разрушением эритроцитов), развивающихся в результате аутоиммунных процессов, используют главным образом препараты с иммунодепрессивными свойствами. Наиболее быстро и эффективно при таких анемия дейстуют глюкокортикоиды.
эритропоэтин (эпоэтин альфа, бета, омега)
эпоэтин альфа: Рэпоэтин-СП; Эпокомб; Эпокрин; Эпрекс; Эральфон.
эпоэтин бета: Веро-эпоэтин; Рекормон; Эпостим; Эпоэтин; Эпоэтин-веро; Эритропоэтин; Эритростим.
эпоэтин омега: Эпомакс.
Активное-действующее вещество:
Эритропоэтин / Эпоэтин альфа / Эпоэтин бета / Эпоэтин омега / Epoetin alfa / Epoetin beta / Epoetin omega.
Лекарственные формы:
Раствор для инъекций.
Эритропоэтин
Показания:
Передозировка:
Терапевтический диапазон Эритропоэтина очень широк. Даже при очень высоких концентрациях в сыворотке симптомов интоксикации не наблюдалось.
Симптомы: увеличение гематокрита, уровня гемоглобина, вязкости крови, эритроцитоз, артериальная гипертензия, тромбоз.
Лечение: временно отменяют Эритропоэтин (до нормализации гематокрита), профилактика избыточной гидратации, венесекция, антигипертензивная и/или антикоагуляционная терапия.
Противопоказания:
Применение в период беременности и лактации:
Достаточного опыта применения Эритропоэтина при беременности и лактации у человека нет. Во время беременности и лактации препараты Эритропоэтина следует назначать только в том случае, когда возможные преимущества применения превышают потенциальный риск.
Имеются данные об успешном применении Эритропоэтина при анемии в III триместре беременности при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л и гематокрита менее 30% в комплексе с адекватным насыщением организма железом и в сочетании с витаминами группы В (B1, B6, B12 и фолиевая кислота).
В случае резистентности к проводимой терапии необходимо проводить своевременное выявление факторов, ингибирующих эритропоэз (дефицит железа, латентные очаги инфекции, гипопротеинемия) и их коррекцию.
Побочное действие:
Возможны головная боль, астения, головокружение, артралгии, тошнота, рвота, диарея, отеки, судороги, гиперемия кожных покровов, гриппоподобная симптоматика, реакции в месте инъекции.
Артериальная гипертензия, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, сенсорно-двигательные нарушения), тахикардия, стенокардия. Для контроля за уровнем артериального давления назначают антигипертензивные препараты или снижают дозу Эритропоэтина.
Тромбоцитоз и тромбозы. Применение Эритропоэтина может привести к развитию синдрома повышенной вязкости крови (острая энцефалопатия, снижение эффективности гемодиализа). Во избежании тромбообразования во время гемодиализа в диализаторе следует увеличить дозу гепарина.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок.
Возможно развитие гиперкалиемии, гиперфосфатемии (в качестве лечебных мероприятий назначают соответствующую диету), повышение уровня креатинина и мочевины крови (требуется увеличение времени диализа).
Особые указания и меры предосторожности:
Перед началом терапии следует провести коррекцию дефицита железа, фолиевой кислоты и витамина B12, которые способны снизить эффект Эритропоэтина.
Необходимо еженедельно контролировать артериальное давление (возможно усугубление артериальной гипертензии), проводить анализы крови (включая тромбоциты, гематокрит, ферритин). Следует также проводить контроль содержания калия и креатинина в сыворотке, свертываемость крови.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью возможно развитие гиперкалиемии.
На фоне терапии Эритропоэтином возможно обострение порфирии.
По некоторым данным Эритропоэтин эффективен для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных детей, при чем его применение позволяет значительно сократить потребности в переливании донорской крови. Эритропоэтин стимулирует также эритропоэз при поздней гипорегенераторной анемии при гемолитической болезни новорожденных, и тем самым сокращает потребность в переливании донорской эритроцитарной массы.
Рекомендуется пользоваться пластиковыми шприцами и емкостями, избегать стеклянных.
Лекарственное взаимодействие:
Эритропоэтин можно применять в сочетании с другими лекарственными препаратами, но не следует вводить в растворе с другими лекарствами.
При одновременном применении гипотензивных средств дозу Эритропоэтина подбирают индивидуально.
Эффект Эритропоэтина усиливают препараты железа, фолиевая кислота, витамин В12.
Сопутствующая терапия кортикостероидами (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон, бетаметазон и др.) или иммунодепрессантами может снижать эффект Эритропоэтина.
Результаты экспериментальных исследований показали, что Эритропоэтин не усиливает миелотоксическое действие таких цитостатиков, как циклофосфамид, фторурацил, этопозид и цисплатин.
Условия хранения:
Список Б. Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре 2-8°С; не замораживать.
Срок годности указан на упаковке. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптеки: отпускается по рецепту врача.
емиях действуют глюкокортикоиды.
Мицера-химически синтезиролванный предствитель нового класса активаторов рецепторов эритропоэтина длительного действия. Представляет собой эпоэтин бета и стимулирует эритропоэз при взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках-предшественниках костного мозга.
Фармакологическое действие Мирцеры
Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость
Противопоказания для приема Мирцеры
* неконтролируемая артериальная гипертензия;
* детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
* повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или к любому другому компоненту препарата.
При беременности, в период грудного вскармливания, печеночной недостаточности, при гемоглобинопатиях, эпилепсии, тромбоцитозе (число тромбоцитов более 500 000/мкл), препарат следцет применять с осторожностью, поскольку безопасность и эффективность Мирцеры для данных групп пациентов изучены недостаточно.
Способ применения и дозы
Учитывая, то что T1/2 активного вещества достаточно продолжителен, препарат можно вводить реже, чем другие стимуляторы эритропоэза.
Лечение препаратом Мирцера необходимо начинать только под наблюдением специалиста.
Препарат можно вводить как п/к, так и в/в.
П/к препарат вводят только в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку.
Содержание гемоглобина следует контролировать 1 раз в две недели до его стабилизации и периодически после стабилизации.
Пациенты, не получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0.6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой показатель гемоглобина >110 г/л (6.83 ммоль/л).
Если спустя месяц повышение гемоглобина составляет менее 10 г/л (0.621 ммоль/л), то дозу препарата можно увеличить на 25-50% от предыдущей. Дальнейшее 25-50% увеличение дозы можно проводить с интервалами 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого содержания гемоглобина.
В том случае, если спустя месяц после терапии увеличение гемоглобина составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л), дозу препарата уменьшают на 25-50% от предыдущей. Терапию необходимо прервать до снижения гемоглобина менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей, в том случае, если гемоглобин превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л). При целевом значении гемоглобина 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.
После прекращения терапии гемоглобин снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю.
Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.
Пациенты, получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время
Месячную дозу можно изменить на 25%, в том случае если требуется коррекция дозы для поддержания целевого уровня гемоглобина выше 110 г/л (6.83 ммоль/л).
Если спустя месяц после терапии увеличение уровня гемоглобина составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л), дозу Мирцеры уменьшают на 25-50% от предыдущей. Терапию необходимо прервать до снижения гемоглобина менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей, в том случае, если гемоглобин превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л). При целевом уровне гемоглобина 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.
Гемоглобин снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю, после прекращения терапии препаратом.
Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.
Лечение анемии, в т.ч. и терапия препаратом Мирцера, обычно продолжительный. Терапия препаратом может быть прервана в любой момент если возникла такая необходимость.
Пропущенную однократную инъекцию Мирцеры необходимо ввести как можно скорее и далее вводить препарат с предписанной частотой дозирования.
Правила использования раствора
Раствор Мирцеры стерилен и не содержит консервантов. Прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор, не содержащий видимых примесей, является пригодным для введения. Раствор перед введением нагревают до комнатной температуры. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен. Каждый флакон или шприц-тюбик можно использовать только однократно. Препарат встряхивать нельзя.
Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Взаимодействия Мирцеры с другими препаратами не выявлено.
Смешивать метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами не следует.
Условия и сроки хранения
Рекормон (Эпоэтин бета) — гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза.
Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.
Фармакологическое действие Рекормона
Лекарственная форма Рекормона
Лиофилизированный порошок — гомогенный порошок белого цвета.
Лиофилизат — белый гомогенный порошок или пористая масса.
Растворитель — бесцветная прозрачная жидкость.
Восстановленный раствор (раствор, полученный после растворения лиофилизата в растворителе) — бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.
Раствор для инъекций — бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.
* анемия у больных c хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе;
* анемия у больных с консервативной стадией хронической почечной недостаточности, еще не получающих гемодиализ;
* профилактика и лечение анемии у взрослых больных с сóлидными опухолями, получающих химиотерапию препаратами платины (цисплатин 75 мг/м2 на цикл, карбоплатин 350 мг/м2 на цикл);
* анемия у взрослых больных c миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности и хроническим лимфоцитарным лейкозом, получающих противоопухолевую терапию, при относительной недостаточности эндогенного эритропоэтина;
* увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии;
* профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750–1500 г до 34-й нед беременности.
* инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца;
* нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) – при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии;
* неконтролируемая артериальная гипертензия;
* детский возраст до 3 лет (для картриджей с лиофилизатом для приготовления раствора для п/к введения);
* повышенная чувствительность к эпоэтину бета или любому из компонентов препарата;
* повышенная чувствительность к бензойной кислоте – метаболиту бензилового спирта (при применении Рекормона для шприц-ручки Реко-Пен).
С осторожностью применять при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитозе, эпилепсии и хронической печеночной недостаточности; при массе тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.
Способ применения и дозы
Лечение анемии у больных с хроническим заболеванием почек
Вводят п/к или в/в в течение 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе – через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не получающим гемодиализ, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен.
Цель лечения – показатель гемоглобина (Нb) 100-120 г/л. Нb не должен превышать 120 г/л. При повышении Нb более, чем на 20 г/л (1.3 ммоль/л) за 4 недели дозу препарата следует уменьшить. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание гемоглобина и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом с целью подбора минимальной дозы, достаточной для обеспечения максимального эффекта препарата. Лечение Рекормоном проводится в 2 этапа.
Независимо от способа введения, максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг в неделю.
Поддерживающая терапия. Для поддержания целевого показателя Нb (100-120 г/л) дозу вначале следует уменьшить в 2 раза от предыдущей дозы. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 2 или 4 недели. При п/к введении недельную дозу можно вводить за 1 прием или делить на 3 или 7 введений в неделю. При стабилизации состояния на фоне введения 1 раз в неделю можно перейти на введение 1 раз в 2 недели, в этом случае может понадобиться увеличение дозы.
Лечение Рекормоном, как правило, проводится длительно. При необходимости его можно прервать в любое время.
Лечение симптоматической анемии у больных с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию
Препарат вводят п/к, в начальной дозе 30 000 МЕ в неделю (450 MЕ/кг в неделю), однократно или разделяя недельную дозу на 3 или 7 введений.
Терапия Рекормоном показана при Нb;110 г/л (6.83 ммоль/л). Показатель Нb не должен превышать 130 г/л (8.07 ммоль/л).
Лечение следует продолжать в течение 4 недель после окончания химиотерапии.
Максимальная доза не должна превышать 60000 ME в неделю.
При достижении целевого показателя Нb для конкретного пациента дозу препарата следует уменьшить на 25-50%.
Для предотвращения повышения Нb более 130 г/л может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы.
При возрастании Нb более, чем на 20 г/л (1.3 ммоль/л) в месяц, следует снизить дозу Рекормона на 25-50%.
Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии
В/в (в течение 2 мин) или п/к, 2 раза в неделю на протяжении 4 недель. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (≥ 33%) позволяет осуществить забор крови, Рекормон следует ввести в конце процедуры.
На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.
Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва:
1. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора.
2. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
3. Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который рассчитывается по следующей формуле:
Женщины: объем крови [мл] = 41 [мл/кг] х масса тела [кг] + 1200 [мл]
Мужчины: объем крови [мл] = 44 [мл/кг] х масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела > 45 кг).
Показание к применению Рекормона и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва. Максимальная доза не должна превышать 1600 МЕ/кг в неделю при в/в введении и 1200 МЕ/кг в неделю при п/к введении.
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных
Препарат применяют только в шприц-тюбиках. Вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни, в течение 6 недель.
У детей и подростков доза препарат зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы Рекормона требуются. Но поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, то целесообразно начинать со стандартного режима дозирования. При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Рекормон не следует назначать детям до 2 лет.
В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста необходимость в изменении дозы не определена.
Правила использования препарата
Шприц-тюбик с препаратом Рекормон готов к употреблению. Содержащийся в нем раствор стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только светлый прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, не содержащий видимых примесей. Если после инъекции в шприц-тюбике осталось некоторое количество препарата, повторное введение его недопустимо.
Инструкция по применению шприц-тюбика
Перед инъекцией необходимо вымыть руки.
1. Вынуть один шприц-тюбик из упаковки и убедиться в том, что раствор прозрачен, бесцветен и не содержит видимых примесей. Снять колпачок со шприца.
2. Вынуть из упаковки одну иглу, надеть ее на шприц и снять с иглы защитный колпачок.
3. Удалить воздух из шприца и иглы, держа шприц вертикально, осторожно продвигая поршень вверх. Нажимать на поршень до тех пор, пока в шприце не останется необходимая доза Рекормона.
4. Протереть кожу в месте инъекции смоченной спиртом ватой. Большим и указательным пальцем взять кожу в складку. Держа корпус шприца ближе к игле, ввести иглу под кожу. Ввести раствор Рекормона. Быстро вынуть иглу и прижать место укола стерильной сухой ватой.
Картридж с Рекормоном для шприц-ручки Реко-Пен представляет собой двухсекционный картридж, содержащий лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения и растворитель с консервантами. Готовый раствор получается путем введения картриджа в шприц-ручку Реко-Пен в соответствии с инструкцией.
Картриджи с Рекормоном следует использовать только в шприц-ручке Реко-Пен. Рекомендуется использовать иглы для шприц-ручки Реко-Пен (например, иглы «Пенфайн»). Приготовленный в картридже раствор хранится 1 месяц при температуре от 2° до 8°С. После установки картриджа шприц-ручку Реко-Пен вынимают из холодильника только на момент проведения инъекции.
Полученные до настоящего времени данные не выявили какого-либо взаимодействия Рекормона с другими препаратами.
С Препаратом нельзя использовать другой растворитель и смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными растворам, в связи с возможностью несовместимости или снижения активности препарата.
Условия и сроки хранения Рекормона
Шприц-ручка Реко-Пен со вставленным картриджем может храниться в течение 1 месяца при температуре 2-8°С.
Стимулятор эритропоэза. Представляет собой очищенный гликопротеин. Влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников. Эпоэтин альфа продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа не отличается от человеческого эритропоэтина.
Белковая фракция составляет около 58% от молекулярной массы и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Молекулярный вес эритропоэтина составляет приблизительно 32 000-40 000 дальтон.
После введения препарата количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения 59Fe увеличиваются. На культуре клеток костного мозга показано, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз, не оказывая влияния на лейкопоэз.
Эпоэтин альфа обладает минимальной способностью индуцировать образование антител.
Исследований канцерогенности не проводилось.
Эпоэтин альфа не вызывает мутаций бактериальных генов (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, а также мутаций генов локуса HGPRT.
В ходе одного исследования было выявлено отсутствие различий в частоте возникновения фиброза костного мозга у больных, находившихся на диализе и получавших эпоэтин альфа в течение трех лет, и у аналогичных больных, не получавших эпоэтин альфа.
Тератогенность препарата у человека не изучена, у крыс и кроликов тератогенное действие эпоэтина альфа не обнаружено.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.
* анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей (в т.ч. у больных, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе);
* анемия у онкологических больных при немиелоидных опухолях (для профилактики и лечения);
* анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл;
* в рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа;
* перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) у взрослых пациентов, не имеющих анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
* пациенты с парциальной красноклеточной аплазией, получавшие терапию каким-либо эритропоэтином;
* неконтролируемая артериальная гипертензия;
* тяжелая патология коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);
* пациентам, по каким-либо причинам не имеющим возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию;
* период лактации (грудное вскармливание);
* хроническая почечная недостаточность (для п/к введения);
* повышенная чувствительность к компонентам препарата.
C осторожностью следует применять Эпрекс у пациентов с эпилептическим синдромом (в т.ч. в анамнезе), эпилепсией, тромбоцитозом, тромбозом (в анамнезе), облитерирующими заболеваниями периферических сосудов и другими сосудистыми осложнениями, подагрой, серповидно-клеточной анемией, при железодефицитных, В12-дефицитных или фолиеводефицитных состояниях, ИБС.
У пациентов с диагностированной порфирией препарат следует применять с большой осторожностью, т.к. в редких случаях у больных с печеночной недостаточностью может наблюдаться обострение порфирии при использовании Эпрекса.
Если у больного произошло резкое снижение эффективности терапии эритропоэтином (определяемое как снижение уровня гемоглобина на 10-20 г/л в течение месяца при увеличении потребности в трансфузиях), то необходимо определить количество ретикулоцитов и провести обследование для выявления одной из типичных причин резистентности (дефицит железа, фолиевой кислоты, тяжелые отравления алюминием, сопутствующие инфекционные или воспалительные процессы, кровотечения, гемолиз). Если костномозговая пункция подтверждает диагноз парциальной красноклеточной аплазии, то следует немедленно прекратить лечение Эпрексом и провести анализ на обнаружение антител к эритропоэтину. Не следует назначать аналогичные препараты в связи с возможностью перекрестной реакции антител к эритропоэтину с другими эритропоэтинами. Необходимо исключить иные возможные причины парциальной красноклеточной аплазии и назначить соответствующую терапию.
Эпоэтин альфа, будучи ростовым фактором, может оказывать стимулирующее действие на некоторые типы опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.
Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета. Препарат не следует встряхивать, т.к. это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Эпрекс не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.
Продолжительность инъекции составляет не менее 1-5 мин. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается развитие гриппоподобного синдрома при введении препарата.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, инъекция препарата производится через иглу в фистулу по завершении процедуры диализа. Для промывания соединительных трубок, а также для обеспечения удовлетворительного введения препарата в систему циркуляции после инъекции Эпрекса вводят 10 мл изотонического раствора хлорида натрия.
Запрещается вводить препарат в виде в/в инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.
Максимальный объем одной п/к инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использовать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.
При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта при п/к введении требуется доза на 20-30% меньше, чем при в/в введении.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
У пациентов с хронической почечной недостаточностью Эпрекс может применяться в/в и п/к. В/в введение препарата предпочтительно для пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, препарат может вводиться п/к.
Оптимальное содержание гемоглобина для взрослых пациентов составляет 100-120 г/л, для детей — 95-110 г/л.
При наличии у пациентов сопутствующей клинически выраженной ИБС или хронической сердечной недостаточности поддерживаемый уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального значения.
Доза препарата составляет 50 МЕ/кг массы тела. В процессе подбора доза Эпрекса увеличивается, если уровень гемоглобина повышается менее, чем на 10 г/л в месяц.
Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе
У данной категории пациентов Эпрекс предпочтительно применять в/в.
Лечение делится на две фазы: фаза коррекции анемии и поддерживающая фаза.
Фаза коррекции анемии
Эпрекс вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще чем 1 раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.
Доза для поддержания оптимального уровня гемоглобина составляет 30-100 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (уровень гемоглобина менее 60 г/л) требуется большая поддерживающая доза.
Взрослые пациенты, находящиеся на перитонеальном гемодиализе
У данной категории пациентов препарат может применяться в/в и п/к.
Фаза коррекции анемии
Препарат вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю. При необходимости дозу можно поэтапно увеличивать на 25 МЕ/кг массы тела (не чаще чем 1 раз в 4 недели) 2 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.
Обычная доза для поддержания оптимального уровня гемоглобина составляет от 25-50 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю.
Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью, не получающие диализ
У данной категории пациентов препарат может применяться в/в и п/к.
Фаза коррекции анемии
Эпрекс вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще чем 1 раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.
Обычная доза для поддержания оптимального уровня гемоглобина составляет 17-33 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю.
Дети, находящиеся на гемодиализе, независимо от возраста
Фаза коррекции анемии
Эпрекс вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю в/в. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем 1 раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.
Обычно детям с массой тела менее 30 кг требуется большая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела более 30 кг
До начала терапии эпоэтином альфа необходимо убедиться в отсутствии у пациентов дефицита железа.
Все пациенты должны получать адекватное количество железа (перорально 200 мг/сут из расчета на двухвалентное железо) на протяжении всего курса лечения. По возможности следует обеспечить дополнительное пероральное поступление железа до начала терапии Эпрексом для обеспечения адекватного депо железа в организме больного.
Правила самостоятельного введения препарата
При п/к введении Эпрекса количество вводимого препарата обычно составляет не более 1 мл на однократную инъекцию. Эпрекс назначается отдельно, не разрешается смешивать его с другими растворами для инъекций.
Не встряхивать шприцы или флаконы с Эпрексом. Продолжительное интенсивное встряхивание может повредить продукт. Если продукт подвергался сильному встряхиванию, его не следует использовать.
Шприцы снабжаются устройством защиты иглы PROTECS™ для предотвращения ранения иглой после ее использования (это также указано на картонной пачке).
1. Достать шприц из холодильника. Раствор необходимо довести до комнатной температуры (в течение 15-30 мин).
2. Проверить шприц на правильность дозировки, срок хранения, отсутствие повреждений, а также прозрачность раствора и отсутствие его замораживания.
3. Выбрать место инъекции. Подходящими местами для инъекции является верхняя область бедра и передняя брюшная стенка, кроме околопупочной области. Следует ежедневно чередовать места инъекций.
4. Вымыть руки. Очистить место инъекции тампоном с антисептиком для его дезинфекции.
5. Удалить упаковку со шприца, держа за корпус шприца и стягивая упаковку без ее перекручивания. Запрещается нажимать на поршень, дотрагиваться до иглы или встряхивать шприц.
6. Сформировать кожную складку между большим и указательным пальцами руки. Не стягивать ее.
7. Ввести иглу на всю длину.
8. Определить вероятность прокола кровеносного сосуда. Слегка оттянуть поршень. Если в шприц поступает кровь, следует извлечь иглу и попробовать провести инъекцию в другом месте.
9. Нажать на поршень до конца для инъекции всего раствора. Следует нажимать на него без усилия и равномерно, продолжая зажимать кожную складку. Устройство защиты иглы не активируется до введения полной дозы.
10. При максимально возможном продвижении поршня, извлечь иглу и расправить кожную складку.
11. Отнять большой палец с поршня. Следует позволить игле переместиться до полного ее покрытия защитной насадкой.
12. Прижать тампон с антисептиком к месту инъекции на несколько секунд после ее завершения.
13. Поместить использованный шприц в безопасный контейнер.
Следует использовать только по одной дозе из каждого шприца. Если после инъекции в шприце остается раствор, все равно необходимо выбросить шприц, а не использовать его повторно.
Данные о взаимодействии Эпрекса с другими лекарственными средствами отсутствуют.
При одновременном применении Эпрекса с циклоспорином возможно влияние на концентрацию последнего в плазме (при применении данной комбинации необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме и при необходимости проводить коррекцию его дозы).
Нельзя разводить и переливать препарат из оригинальной упаковки в какую-либо другую емкость, нельзя вводить Эпрекс в смеси с другими лекарственными средствами.
Условия и сроки хранения
Упаковка, предназначенная для использования, может храниться при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 7 дней подряд.
Стимулятор эритропоэза, рекомбинантный эритропоэтин человека, гликопротеид.
Активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина альфа приводит к повышению уровня гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.
Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью.
В очень редких случаях при длительном применении эпоэтина альфа для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее.
* анемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью (в т.ч. находящихся на гемодиализе);
* профилактика и лечение анемии у пациентов с солидными опухолями, возникшей вследствие проведения противоопухолевой терапии;
* профилактика и лечение анемии, вызванной применением зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов (СПИД);
* профилактика и лечение анемии у пациентов с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, у больных с ревматоидным артритом;
* профилактика и лечение анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1500 г);
* для уменьшения объемов переливаемой крови при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях.
* парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином;
* неконтролируемая артериальная гипертензия;
* невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии;
* период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
* повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в рамках преддепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями;
* повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тромбозом (в анамнезе), со злокачественными новообразованиями, с серповидноклеточной анемией, у больных с умеренной анемией без дефицита железа, у больных с рефрактерной анемией, эпилепсией и хронической печеночной недостаточностью.
1. Этап коррекции. При п/к введении Эпокрина начальная доза составляет 30 МЕ/кг 3 раза в неделю. При в/в введении Эпокрина начальная доза составляет 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. Период коррекции длится до момента достижения оптимального уровня гемоглобина (100-120 г/л у взрослых и 95-110 г/л у детей) и гематокрита (30-35%). Эти показатели необходимо контролировать еженедельно.
Возможны следующие ситуации:
Повышение гематокрита от 0.5% до 1% в неделю Дозу не изменяют до достижения оптимальных показателей
Скорость прироста гематокрита менее 0.5% в неделю Следует увеличить разовую дозу в 1.5 раза
Скорость прироста гематокрита более 1% в неделю Следует уменьшить разовую дозу в 1.5 раза
Гематокрит остается низким или снижается Необходимо проанализировать причины резистентности
Эффективность терапии зависит от правильно подобранной индивидуальной схемы лечения.
2. Этап поддерживающей терапии. Для поддержания гематокрита на уровне 30-35% дозу Эпокрина, применяемую на этапе коррекции, следует уменьшить в 1.5 раза. Затем поддерживающую дозу Эпокрина подбирают индивидуально с учетом динамики гематокрита и гемоглобина. После стабилизации гематологических показателей возможен переход на введение Эпокрина 1 раз в 1-2 недели.
При одновременном применении Эпокрина с циклоспорином повышается связывание последнего с эритроцитами (может потребоваться коррекция дозы циклоспорина).
На основании имеющегося к настоящему времени опыта клинического применения Эпокрина не выявлено фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами. Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности Эпокрин нельзя смешивать с растворами других лекарственных препаратов.
Условия и сроки хранения