Фзт в медицине это что
Гипервентиляционный синдром и дисфункциональное дыхание
Клинические особенности, диагностические критерии гипервентиляционного синдрома (ГВС) и дисфункционального дыхания (ДД) недостаточно знакомы широкому кругу врачей [1, 2, 3]. К одной из исторических вех, связанной с понятиями о функциональных нарушениях
Клинические особенности, диагностические критерии гипервентиляционного синдрома (ГВС) и дисфункционального дыхания (ДД) недостаточно знакомы широкому кругу врачей [1, 2, 3]. К одной из исторических вех, связанной с понятиями о функциональных нарушениях дыхания, относят 1871 год, когда Да Коста (Da Costa Jacob, 1833–1900), американский врач, принимавший участие в Гражданской войне США, применил термин «гипервентиляционый синдром» (ГВС) у пациентов с так называемым «солдатским сердцем». С тех пор для характеристики дыхательных расстройств предлагались различные альтернативные определения: «дыхательный невроз», «нейрореспираторная дистония», «респираторный синдром», «респираторная дискинезия», «идиопатическая гипервентиляция», «нейрореспираторный синдром», «неустойчивое дыхание» и др. Однако указанные термины не получили широкого признания. Они являются достаточно общими и не отражают особенностей нарушений дыхания у конкретного больного [4]. Перечисленные определения нередко связывают с понятием «непонятная одышка» (unexplained dyspnea).
ГВС встречается в 6–11% от числа пациентов общей практики. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:4, 1:5; чаще наблюдается в 30–40 лет, но возможно развитие в других возрастных группах, включая детей и пожилых. L. Lum (1987) подчеркивал, что «каждый врач в течение недели может встретить хотя бы одного больного с ГВС». Врачи различных специальностей — невропатологи, кардиологи, пульмонологи, психиатры — могут наблюдать у своих пациентов явления гипервентиляции. Острое течение ГВС встречается значительно реже, чем хроническое, и составляет лишь 1–2% от общего числа больных [2, 6, 7].
Причины развития ГВС довольно многочисленны. Это неврологические и психические расстройства, вегетативные нарушения, болезни органов дыхания, некоторые заболевания сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, экзогенные и эндогенные интоксикации, лекарственные средства (салицилаты, метилксантины, β-агонисты, прогестерон) и др. Считается, что в 5% случаев ГВС имеет только органическую природу, в 60% случаев — только психогенную, в остальных — комбинации этих причин [6].
Важной особенностью развития ГВС является то обстоятельство, что если причины, являющиеся триггерными, устраняются, то гипервентиляция, которая уже не соответствует требованиям конкретной ситуации, сохраняется, сохраняется и гипокапния. Происходит стабилизация гипокапнических нарушений газообмена и формируется «порочный круг» ГВС, который начинает циркулировать автономно, и симптомы могут персистировать достаточно долго — феномен «махового колеса». Эти изменения реакции дыхания указывают на уязвимую систему контроля дыхания, которая не способна поддержать нормальное парциальное давление углекислого газа в крови (РСО2) и кислотно-щелочной гомеостаз [8, 9, 10, 11].
В основе развития клинических проявлений ГВС лежат гипокапнические нарушения газообмена [2, 3, 10]. Среди множества клинических проявлений ГВС одышка является ведущей жалобой и встречается практически в 100% случаев. Одышка может быть единственным клиническим проявлением, но чаще сочетается с другими симптомами.
Основные клинические проявления ГВС
Респираторные: одышка, вздохи, зевота, сухой кашель.
Общие: снижение трудоспособности, слабость, утомляемость, субфебрилитет.
Кардиальные: кардиалгия, экстрасистолия, тахикардия.
Психоэмоциональные: тревога, беспокойство, бессонница.
Гастроэнтерологические: дисфагия, боли в эпигастрии, сухость во рту, аэрофагия, запоры.
Неврологические: головокружение, обмороки, парестезии, тетания (редко).
Мышечные: мышечная боль, тремор.
Диагностика ГВС в первую очередь опирается на знание врачей самых различных специальностей об особенностях клинической картины ГВС. ГВС должен устанавливаться только после проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, протекающими с синдромом одышки. Полиморфизм клинических проявлений ГВС вызывает диагностические проблемы. Назначаются многочисленные обследования, дорогостоящие, ненужные, а иногда и опасные для больного. L. Lum (1987), обсуждая диагностические проблемы, называет среди врачебных ошибок бесполезные абдоминальные операции, операции на позвоночнике и других органах, инвазивные исследования, проводимые не без риска, и, что еще хуже, такие диагнозы, как эпилепсия и инфаркт миокарда. Взаимосвязи гипокапнии и ассоциированных с ней симптомов являются чрезвычайно сложными. Многие врачи при регистрации у больных низких значений РСО2 автоматически устанавливают диагноз ГВС, что является неправильным. Известно, что явления гипокапнии могут быть у больных рестриктивными легочными процессами, при лихорадочных состояниях, сердечной патологии, однако при этом «классических» гипокапнических жалоб может и не быть. И наоборот, так называемые гипокапнические жалобы, например тревога, одышка, парестезии и др., встречаются у пациентов с нормокапнией.
В практической медицине больной с ГВС — это пациент, предъявляющий жалобы на одышку, которая не соответствует данным объективного осмотра, показателям клинико-инструментальных исследований дыхания, с диспропорциональной, непонятной одышкой, субъективное восприятие которой является довольно тягостным. К сожалению, при отсутствии достоверных объяснений одышки больные обычно направляются для консультаций в различные лечебные учреждения. В конечном итоге они и формируют основной контингент альтернативной медицины, различных псевдоспециалистов «по тренировке правильного дыхания».
Исследование функции внешнего дыхания, имеющее важное значение в дифференциальной диагностике одышки, не помогает в верификации функциональных нарушений дыхания. Основным подтверждением ГВС служит выявление гипокапнических нарушений газообмена. Снижение РСО2 — прямое свидетельство альвеолярной гипервентиляции. Однако исходная гипокапния у больных с ГВС встречается не так часто. Поэтому в тех случаях, когда у пациента с предположительным ГВС в условиях покоя определяются нормальные значения углекислоты, рекомендуется определение изменений уровня СО2 при различных провокационных тестах. К «золотому стандарту» диагностики ГВС относят пробу с произвольной гипервентиляцией.
Департаментом пульмонологии университета г. Наймиген (Голландия) разработан Наймигенский опросник (Nijmegen questionnaire) для выявления физиологических показателей дизрегуляции вентиляции, сопоставимых с ГВС (табл.). Анкета содержит 16 пунктов, которые оцениваются по 5-балльной шкале (0 — никогда, 4 — очень часто). Минимальные и максимальные достижимые числа — 0 и 64 соответственно.
Данный опросник нашел свое применение прежде всего для скрининг-диагностики ГВС. Существует положение, согласно которому использование данного опросника позволяет корректно предсказывать ГВС в 90% от всех случаев [2, 12].
В последние годы в клиническую практику начинает внедряться понятие «дисфункциональное дыхание» (ДД). Приоритет внедрения термина принадлежит Ван Диксхорну (J. van Dixhoorn), который привел его в работе Hyperventilation and dysfunctional breathing (1997). Основанием для этого явилось понимание, что при функциональных нарушениях дыхания возможны различные изменения паттерна дыхания и значений РCO2, а не только гипокапнические расстройства, характерные для ГВС. ДД может проявляться также быстрым, аритмичным, поверхностным дыханием, частыми вздохами, преобладанием грудного типа дыхания.
Одной из сложных и дискуссионных проблем в пульмонологии является понимание взаимоотношений ГВС, ДД и бронхиальной астмы (БА) [15–18]. С. И. Овчаренко и др. (2002) у 22 из 80 больных БА выявили нарушения дыхания, соответствующие критериям ГВС. Сведений относительно встречаемости дисфункциональных нарушений дыхания при астме немного. Установлено, что среди лиц с диагнозом БА и по крайней мере с одним предписанием антиастматического препарата 29% имеют клинические признаки ДД [19]. Указывается, что ДД может усиливать симптомы БА и приводить к избыточному назначению лекарств.
Достаточно сложным является понимание механизмов развития дисфункциональных расстройств дыхания при БА; существует ряд предположений. К достаточно обоснованным факторам развития гипервентиляции относят тревожные расстройства. Использование больными бронходилататоров (β-2-агонисты, теофиллин), которые обладают эффектами стимуляции дыхания, также относят к факторам развития гипервентиляции. Обсуждается роль изменений перцепции одышки при БА. Анализ существующих проблем взаимосвязи ДД и БА провел M. Morgan (2002), представив следующие ключевые положения:
В зависимости от установления особенностей ДД должна осуществляться и программа лечения больных. При выявлении ГВС релаксирующие методы дыхательной гимнастики проводятся под руководством опытных инструкторов, назначаются β-адреноблокаторы, бензодиазепины [5, 22, 23]. При явлениях гиповентиляции — массаж дыхательных мышц, использование дыхательных тренажеров. Выявление ГВС при БА указывает на необходимость применения методов коррекции функциональных нарушений дыхания. Релаксирующие дыхательные упражнения за счет неспецифических механизмов дыхательного тренинга улучшают качество жизни у этих больных.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. Н. Абросимов, доктор медицинских наук, профессор
Рязанский ГМУ им. акад. И. П. Павлова, Рязань
Муковисцидоз: что за болезнь, как проходит лечение?
Симптомы муковисцидоза
Специалисты выделяют несколько форм заболевания: кишечную, легочную и смешанную.
К основным симптомам заболевания обычно относят:
Симптомы муковисцидоза зависят от формы болезни. Муковисцидоз легких сильно снижает иммунитет, а поскольку слизистые пробки легко поражаются бактериями стафилококка или синегнойной палочки, люди постоянно страдают от повторяющихся бронхитов и пневмоний.
Основные признаки муковисцидоза легких 1 :
Кишечная форма муковисцидоза характеризуется ферментной недостаточностью, нарушением всасывания полезных веществ в кишечнике. В результате нехватки ферментов стул становится «жирным», могут активно размножаться бактерии, в результате чего накапливаются газы, что приводит к выраженному метеоризму. Стул учащается, а объем каловых масс может в несколько раз превышать возрастную норму.
Причины муковисцидоза
Скопление слизи создает благоприятные условия для размножения условно-патогенной флоры, поэтому резко возрастает риск возникновения гнойных осложнений и сопутствующих заболеваний. При муковисцидозе у взрослых значительно страдает репродуктивная функция.
Диагностика муковисцидоза
Для диагностики муковисцидоза могут понадобиться как лабораторные, так и генетические обследования. Генетические исследования обладают высокой информативностью и позволяют заподозрить развитие болезни почти сразу после рождения. На данный момент обнаружить заболевание можно еще до рождения ребенка при неонатальном скрининге.
Для того, чтобы с уверенностью говорить о наличии у человека муковисцидоза, врач должен диагностировать следующие показатели 1 :
Лечение муковисцидоза
Лечение муковисцидоза должно быть комплексным и направленным на основные симптомы болезни: борьбу с инфекционными заболеваниями, очищение бронхов от мокроты, восполнение недостающих ферментов поджелудочной железы.
Часть терапии обязательно должна быть направлена на поддержку бронхолегочной системы, предупреждение осложнений от повторяющихся бронхитов и пневмоний. При развитии инфекционных заболеваний показано лечение антибиотиками. Обязательно используют методы и средства, которые способствуют разжижению мокроты и ее свободному удалению из бронхов и легких. Муколитики – препараты, разжижающие мокроту, используют длительными курсами, делая небольшие перерывы.
Диета при муковисцидозе – это не временные ограничения, а пожизненный образ питания. В рационе человека должно быть большое количество белка, получаемого из нежирного мяса, качественной рыбы, творога и яиц. Желательно, чтобы диета была высококалорийной, но необходимо ограничить количество поступающих жиров животного происхождения, трансжиров и грубой клетчатки, которая раздражает воспаленные стенки желудочно-кишечного тракта.
При развитии непереносимости лактозы из рациона исключают молоко. Из-за сухости слизистых оболочек и нарушения секреции слизи рекомендуется повышенный питьевой режим, особенно в жаркие месяцы.
Препарат Креон ® при муковисцидозе
Также в линейке Креон ® есть специальная форма – Креон ® Микро, выпущенная специально для лечения детей с муковисцидозом. Минимикросферы помещены во флакон россыпью, в комплекте идет мерная ложечка, которая позволяет удобно насыпать нужное количество препарата.
Подробнее о Креон ® Микро можно прочитать здесь.
Болезнь Гоше: орфанное заболевание в практике педиатра
Рассмотрены подходы к диагностике и лечению болезни Гоше у детей. Приведен клинический пример.
Approaches to diagnostics and treatment of Gaucher’s disease in children were considered. A clinical case is given.
В последние годы особое внимание в нашей стране уделяется проблеме ранней диагностики и лечения орфанных заболеваний.
Редкие (орфанные) заболевания — это встречающиеся с определенной частотой жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, приводящие без лечения к смерти или пожизненной инвалидизации пациентов. На сегодня в мире их насчитывается более 7,5 тысяч. Большинство из них обусловлено генетическими отклонениями, симптомы многих из них могут быть очевидны уже с рождения или же проявляться в детском, реже в более старшем возрасте. В 2012 г. принят Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в котором впервые на государственном уровне введено понятие редких (орфанных) заболеваний. В нашей стране к орфанным относятся заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения (статья 44). Одним из заболеваний, включенных в группу орфанных, является болезнь Гоше (код по МКБ-10 Е75.2 — «Другие сфинголипидозы»).
Болезнь Гоше (БГ) — наиболее частая форма наследственных ферментопатий из группы лизосомных болезней накопления. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Присутствие двух мутантных аллелей гена ассоциируется со значительным снижением (менее 30% от нормального уровня) каталитической активности β-D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов глюкоцереброзида. Ген глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме 1q21. Частота БГ в общей популяции составляет 1:40 000–1:60 000; среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) — 1:450–1:800 [1]. Возраст манифестации заболевания широко варьирует — от рождения до старости.
В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа БГ:
Тип 1 является самым частым. В отличие от 2-го и 3-го типов при данном типе нервная система в патологический процесс не вовлекается [1–4].
При БГ 1-го типа основными клиническими проявлениями являются: задержка физического и полового развития, гепатоспленомегалия, геморрагический и астенический синдромы (ассоциированы с тромбоцитопенией, анемией или панцитопенией), нарушение подвижности в суставах, патологические переломы, боли в костях (костные кризы).
Наиболее ранним признаком БГ 1-го типа заболевания является спленомегалия. Селезенка может увеличиваться в размерах в 5–80 раз. По мере прогрессирования заболевания и увеличения размеров органа возможно развитие инфарктов или разрыва селезенки с возникновением фатального кровотечения. Гепатомегалия выражена в меньшей степени и развивается, как правило, в более поздние сроки заболевания, при этом функция печени не страдает. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, проявляется в виде развития подкожных гематом, повышенной кровоточивости слизистых оболочек, длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств, экстракции зубов, меноррагий и пр. Поражение костно-суставной системы может протекать как в виде бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера), так и в виде тяжелейшего остеопороза, сопровождающегося множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, приводящим к развитию вторичных остеоартрозов и тяжелых необратимых ортопедических дефектов. У трети больных отмечаются хронические боли в костях. Они могут протекать в виде костных кризов — мучительной, интенсивной боли, чаще в области нижних или верхних конечностей, сопровождающейся гиперемией и болезненностью в области суставов, снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом, повышением уровня маркеров воспаления (лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов).
При БГ 2-го типа клинические симптомы проявляются уже на первом году жизни, часто уже в первое полугодие. Заболевание имеет быстро прогрессирующее течение и характеризуется задержкой психомоторного развития с потерей ранее приобретенных навыков, нарушением глотания, часто осложняющимся аспирационной пневмонией, тризмом, билатеральным фиксированным косоглазием, гиперрефлексией, положительным симптомом Бабинского, прогрессирующей спастичностью с ретракцией шеи, приступами тонико-клонических судорог, резистентных к традиционной противосудорожной терапии, развитием гепатоспленомегалии.
При БГ 3-го типа неврологические проявления сходны с таковыми при БГ 2-го типа, но возникают, как правило, позже (в 5–6 лет и старше) и протекают менее выраженно. Для данного типа характерны окуломоторные расстройства, экстрапирамидная и мозжечковые нарушения, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонии. Снижение интеллекта может проявляться от незначительных изменений вплоть до тяжелой деменции. Течение заболевания медленно прогрессирующее.
Диагностика БГ основывается на выявлении характерных клинических проявлений — задержка физического и полового развития, астенический синдром, повышенная кровоточивость, боли в костях и суставах, гепатоспленомегалия, указание в анамнезе на переломы, реже — неврологическая симптоматика в виде глазодвигательной апраксии или сходящегося косоглазия, атаксии, снижение интеллекта и др., на изменениях в клиническом анализе крови — тромбоцитопения, лейкопения, анемия или панцитопения, наличие признаков гепатоспленомегалии при УЗИ органов брюшной полости, выявление диффузного остеопороза, колбообразной деформации дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей, очагов остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или рентгенографии костей скелета, патологических переломов. Проведение морфологического исследования костного мозга позволяет выявить клетки Гоше и одновременно исключить диагноз гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.
«Золотым» стандартом диагностики БГ является определение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах (сухие пятна крови) — при БГ она снижена. Также диагностическим маркером может являться повышение активности хитотриозидазы — гидролитического фермента, синтезируемого активированными макрофагами в сыворотке крови, и ДНК-диагностика.
Основой патогенетического лечения БГ является проведение ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (показана при БГ 1-го и 3-го типов). При БГ 2-го типа она не эффективна (препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер).
На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлены следующие препараты для ФЗТ:
В связи с гетерогенностью заболевания доза ферментного препарата для каждого больного подбирается индивидуально (от 30–60 ЕД/кг на введение при 1-м типе до 120 ЕД/кг при 3-м типе) и вводится один раз в 2 недели в/в капельно. Доза может повышаться или снижаться в зависимости от степени достижения терапевтического эффекта на основании оценки клинических проявлений.
Важно помнить, что ошибочно и необоснованно при БГ проведение спленэктомии, так как это может привести к развитию тяжелых последствий: цирроза печени, деформаций костей и суставов, костных кризов, фиброза легких, проведению повторных пункций костного мозга и других инвазивных диагностических мероприятий (биопсия печени, селезенки), оперативному лечению костных кризов (часто ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита), назначению кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома и препаратов железа (анемия при БГ носит характер «анемии воспаления»).
В качестве клинического примера приводится история развития ребенка А., 2004 г. рождения.
Диагноз: болезнь Гоше 3-го типа (E75.2) (гомозиготная мутация L444Р в гене GBA).
Осложнения: смешанный тетрапарез. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Косоглазие содружественное сходящееся альтернирующее. Нарушение психоречевого развития. Килевидная деформация грудной клетки. Грудной кифоз III ст. S-образный левосторонний сколиоз II ст. Остеопороз. Гепатоспленомегалия. Вторичная дилатационная кардиомиопатия. НК 0 ст.
Анамнез жизни: мальчик от первой беременности, протекавшей без осложнений, роды срочные, вес при рождении 3330 г, длина 54 см. Раннее развитие без особенностей. В возрасте 2 мес выявлено снижение уровня гемоглобина до 98 г/л, по данным УЗИ — спленомегалия. Ребенок получил два курса терапии препаратами железа, однако значимого эффекта получено не было. С одного года на фоне гипертермии и фебрильных судорог стало отмечаться сходящееся косоглазие.
В возрасте 1 г 3 мес мальчик госпитализирован в гематологическое отделение, где проведена стернальная пункция. В пунктате выявлены клетки Гоше. По данным УЗИ: гепатоспленомегалия (печень +4,5 см, селезенка до +20 см из-под края реберной дуги), в анализе крови снижение уровня гемоглобина до 90 г/л; тромбоцитов — до 114 тыс. Ед/мкл. Образцы крови направлены на генетическое исследование, в результате которого установлено снижение активности фермента β-D-глюкозидазы до 1,8 нМ/мг/час и повышение уровня хитотриозидазы до 951,6 нM/мл/час. Проведена ДНК-диагностика — обнаружена гомозиготная мутация L444Р в гене GBA. Подтвержден диагноз: болезнь Гоше.
В возрасте 1 г 6 мес (04.2006 г.) ребенок начал получать ФЗТ препаратом имиглюцеразы в дозе 40 ед/кг в/в 1 раз в 14 дней. При контрольном обследовании через 6 мес от начала терапии отмечается сокращение размеров печени (до +2,5 см) и селезенки (до +12 см из-под края реберной дуги); нормализация показателей крови (гемоглобин — 121 г/л, тромбоциты — 214 тыс. Ед/мкл). Однако с 5 лет у ребенка стали отмечаться приступы повышенной сонливости с нарушением дыхания, цианозом носогубного треугольника, судорожными движениями рук, гиперсаливацией, повторяющиеся до 5–7 раз в сутки; периодичность приступов составляла 1 раз в 7–10 дней. При обследовании по данным электроэнцефалографии патологии не выявлено, на МРТ головного мозга установлена умеренно выраженная вторичная вентрикуломегалия боковых желудочков. Ребенок консультирован психоневрологом, в терапию добавлены препараты вальпроевой кислоты пролонгированного действия, леветирацетама дигидрохлорида и топирамата. Доза препарата ФЗТ повышена до 120 ед/кг.
За 2 года комплексной терапии, включающей высокие дозы имиглюцеразы, у ребенка улучшились показатели физического развития (рис.), уменьшились размеры печени и селезенки, улучшилась структура их паренхимы, снизился уровень хитотриозидазы (до 527,5 нM/мл/час). Отмечается положительная динамика и со стороны неврологического статуса: исчезновение симптома Грефе, нарастание мышечного тонуса, улучшение координаторных и двигательных навыков, активная наработка словарного запаса (более 20 слов). Однако сохраняется сходящееся косоглазие.
.jpg "Фзт в медицине это что. Смотреть фото Фзт в медицине это что. Смотреть картинку Фзт в медицине это что. Картинка про Фзт в медицине это что. Фото Фзт в медицине это что")
Литература
Т. А. Бокова, доктор медицинских наук, профессор
ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Болезнь Гоше: орфанное заболевание в практике педиатра/ Т. А. Бокова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 21-23
Теги: ранняя диагностика, ферментопатия, глюкоцереброзидаза
Клинико-экономический анализ применения ферментозаместительной терапии при болезни Фабри
Болезнь Фабри (БФ) входит в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности. Лекарственное обеспечение пациентов с заболеваниями, вошедшими в данный перечень, осуществляется за счет средств бюджетов субъектов Российской Федерации (РФ). В РФ зарегистрированы два рекомбинантных ферментных препарата для патогенетической терапии БФ – агалсидаза бета и агалсидаза альфа.
Оценка экономической целесообразности применения агалсидазы бета и агалсидазы альфа для лечения пациентов с БФ, а также финансовых последствий распространения применения препарата агалсидаза бета в рамках Программы государственных гарантий.
Материалы и методы
Использовались методы клинико-экономического анализа минимизации затрат и влияния на бюджет. Учитывали только затраты на ферментозаместительную терапию БФ.
Затраты на ферментозаместительную терапию пациентов с БФ при использовании агалсидазы бета оказались на 1,85 млн руб. (13,5%) на пациента в год меньше по сравнению с затратами при лечении агалсидазой альфа. Расширение практики применения агалсидазы бета на всю популяцию пациентов старше 8 лет с БФ приведет к экономии бюджетных средств региональных органов здравоохранения в размере 112,2 млн руб. (8,9%). Централизованная закупка агалсидазы бета приведет к дополнительному снижению бюджетной нагрузки на 121,4 млн руб. (10,6%), что в совокупности даст уменьшение бюджетной нагрузки на 233,6 млн. руб.
Применение препарата агалсидаза бета является экономически целесообразным и предпочтительным по сравнению с применением агалсидазы альфа в условиях российской системы здравоохранения.
Болезнь Фабри (БФ) относится к редким (орфанным) заболеваниям. Рас пространенность БФ в различных странах мира варьируется от 1 на 117000 до 1 на 476000 населения [1]. Это Х-сцепленная болезнь из группы лизосомных болезней накопления, причиной которой является мутация в гене GLA, ведущая к дефициту или полному отсутствию активности фермента α-галактозидазы А и, соответственно, к накоплению в лизосомах клеток различных органов и тканей нерасщепленного субстрата гликосфинголипидов, в первую очередь глоботриаозилцерамида (GL-3) [1]. Он накапливается в эндотелиальных, периваскулярных и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов, ганглиоцитах вегетативной нервной системы, эпителиальных клетках почечных клубочков и канальцев, кардиомиоцитах, а также в роговице, гистиоцитарных и ретикулярных клетках соединительной ткани [2,3]. БФ характеризуется поражением периферической и центральной нервной системы, почек, сердца, системы пищеварения, органа зрения.
Полиморфная клиническая картина и неспецифичность начальных симптомов затрудняют раннюю диагностику БФ. Также имеет значение низкая осведомленность врачей о данном заболевании [3,4]. По данным международных исследований, от дебюта до установления диагноза в среднем проходит около 12 лет [5]. Одним из первых симптомов часто оказывается нейропатическая боль, которая наблюдается у 76% мужчин и 64% женщин с БФ [6]. Выделяют две формы болезни – классическую и атипичную (позднее начало, изолированное поражение сердца или почек) [1].
В возрасте 30-40 лет у пациентов с БФ развиваются необратимые изменения органов-мишеней, прежде всего почек (включая терминальную хроническую почечную недостаточность, требующую гемодиализа и трансплантации почки), сердца (концентрическая гипертрофия и фиброз миокарда), центральной нервной системы (инсульт) 8. Вероятно, более распространенным является атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа [11].
В России при общей численности населения 146,78 млн человек [12] число пациентов с БФ может достигать по крайней мере 1500-2000 человек. При этом количество пациентов с установленным диагнозом БФ значительно ниже расчетных цифр. В 2018 г. в РФ было зарегистрировано только около 200 пациентов с этим заболеванием. По данным Клиники им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, средний возраст 98 взрослых пациентов с БФ, обследованных в течение 5 лет, составил 39,8 лет. У большинства пациентов (87,7%) наблюдался классический фенотип заболевания. У 82% больных имелись признаки поражения почек, в том числе у 31,6% – хроническая терминальная почечная недостаточность, у 57,1% – гипертрофия миокарда. У всех пациентов заболевание было диагностировано поздно – средний срок от появления первого симптома до установления диагноза составил 19,0 лет [13]. В целом, за время работы клиники, которая занимается диагностикой и лечением редких заболеваний на протяжении последних 50 лет, в России было обследовано порядка 60 семей с БФ, или 170 человек [14].
Патогенетическая ферментозаместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А берет свое начало с 2001 года. В настоящее время с этой целью применяют агалсидазу бета (Фабразим®, Genzyme Corporation) и агалсидазу альфа (Реплагал®, Shire Human Genetic Therapies). Оба препарата предназначены для регулярного пожизненного внутривенного введения [1,15,16].
Согласно «Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению болезни Фабри» мужчинам с БФ заместительная терапия показана сразу после установления диагноза, а у женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней [1]. В настоящее время ФЗТ в РФ проводится примерно у 50% больных с БФ – 76 пациентов, включенных в регистр БФ, получают терапию агалсидазой альфа или агалсидазой бета [17].
Целью исследования была оценка экономической целесообразности применения агалсидазы бета по сравнению с агалсидазой альфа для лечения БФ в условиях отечественного здравоохранения.
Материал и методы
Клинико-экономический анализ проведен в соответствии с отраслевым стандартом «Клинико-экономические исследования» [21] и методическими рекомендациями Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России [22,23]. Исследование проводилось с позиции интересов бюджета системы здравоохранения РФ в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов [24]. Учитывали затраты на ФЗТ. Результаты выражены в виде разницы в затратах при применении рассматриваемых схем терапии и в показателях влияния на бюджет.
Агалсидаза бета и агалсидаза альфа относятся к одной фармакотерапевтической группе и имеют одинаковые показания к применению [1]. Агалсидаза бета применяется для длительной ФЗТ у взрослых, детей и подростков в возрасте от 8 лет и старше с подтвержденным диагнозом БФ [16]. Агалсидаза альфа показана для длительной ФЗТ у пациентов в возрасте от 7 лет с подтвержденным диагнозом БФ 15]. Исходя из показаний к применению препаратов ФЗТ, в рамках настоящего исследования целевую группу составили пациенты старше 8 лет с подтвержденным диагнозом БФ. Согласно данным регистра, по состоянию на 01.07.2019 в РФ числилось 97 таких пациентов [17].
Поскольку лекарственные препараты для терапии БФ применяются в виде внутривенных инфузий с определенной скоростью и дозированием относительно массы тела пациента для целей настоящего анализа их применение рассматривали в условиях дневного стационара.
Критериями клинической эффективности терапии БФ являются уменьшение частоты жизнеугрожающих осложнений, таких как поражение сердца, инсульт, почечная недостаточность, а также смертности от всех причин. Данные о клинической эффективности и безопасности агалсидазы бета и агалсидазы альфа были обобщены в систематическом обзоре Cochrane [20], включавшем 9 клинических исследований в целом у 351 пациента. В двух исследования проводилось прямое сравнение двух препаратов (n=103). Частота клинических исходов в группах пациентов, получавших агалсидазу бета и агалсидазу альфа, составила 13,3% и 19,4%, соответственно (p=0,57).
Клинические исходы терапии агалсидазой бета и агалсидазой альфа были также сопоставлены в многоцентровом ретроспективном когортном исследовании у 378 пациентов. Сто тридцать из них получали агалсидазу бета, 248 – агалсидазу альфа, поэтому был применен метод псевдорандомизации. Частота почечных, сердечных, сосудистых клинических исходов и смерти была сопоставимой в двух группах (относительный риск 0,96; р=0,87), особенно у пациентов с более поздними стадиями БФ [25]. Таким образом, агалсидаза бета и агалсидаза альфа достоверно не отличались по эффективности [18,25], поэтому для фармакоэкономического анализа использовали метод «минимизация затрат» [30].
Анализ затрат. В настоящем исследовании учитывались только затраты на ФЗТ. Оптовые цены на агалсидазу бета в форме лиофилизата для приготовления концентрата для инфузии (35 мг) и агалсидазу альфа в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий (1 мг/мл, 3,5 мл), входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и имеющие зарегистрированные предельные цены (на 01.09.2019) [27], рассчитывали с учетом НДС 10% и средневзвешенной оптовой надбавки 11,83% [28] в соответствии с Методическими рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» [22]. Оптовые отпускные цены на препараты, используемые для расчета затрат на лекарственную терапию, приведены в табл. 1.
Схемы приема и дозировки препаратов сравнения соответствовали указанным в инструкциях по применению [15,16] и клинических рекомендациях [1]. Дозы обоих препаратов подбирают с учетом массы тела. Агалсидаза бета применяется в дозе 1 мг/кг один раз в 2 недели [16], агалсидаза альфа – в дозе 0,2 мг/кг массы тела один раз в 2 недели [15]. Согласно Регистру пациентов с БФ в РФ, масса тела пациента в среднем составляла 62,3 кг [17].
Исходя из схемы введения (один раз в 2 недели), затраты на препараты определяли как произведение стоимости упаковки препарата на количество упаковок, рассчитанное в соответствии с усредненной массой пациента и умноженное на ½ от количества недель в году. Необходимость использования на одного пациента целого числа упаковок обусловлена отсутствием в составе препаратов консервантов и, как следствие, невозможностью длительного хранения вскрытой упаковки.
Результаты анализа «минимизации затрат» были выражены в виде абсолютной и относительной разницы в затратах при применении агалсидазы бета по сравнению с агалсидазой альфа.
Был проведен детерминированный однофакторный анализ чувствительности полученных результатов к изменению основных исходных параметров модели – цен на препараты сравнения в пределах 30% (варьировали стоимость каждой схемы лекарственной терапии при фиксированной стоимости других схем). Выбор параметров для анализа чувстви тельности определялся типом анализа (минимизация затрат).
Анализ влияния на бюджет. В рамках настоящего исследования рассматривали финансовые последствия расширения применения агалсидазы бета у пациентов с БФ старше 8 лет за счет уменьшения доли терапии агалсидазой альфа. Для этого использовали метод анализа влияния на бюджет, выполненный на временном промежутке три года. Характеристика пациентов представлена в табл. 2.
Оценка финансовых последствий применения агалсидазы бета проводилась для целевой популяции. Исходное распределение пациентов по схемам терапии в модели соответствовало рыночным долям каждого препарата сравнения в натуральном выражении согласно данным IQVIA о закупках ФЗТ в льготном канале в 2018 году [31]. В рамках моделирования финансовых последствий распространения применения агалсидазы бета считалось, что все пациенты одномоментно переводились на данный препарат. Исходное и моделируемое распределение пациентов по схемам терапии в модели представлено в табл. 3. Прямые затраты на ФЗТ определяли как средневзвешенные в соответствии с исходным распределением пациентов (табл. 3) в текущей и моделируемой практиках. Влияние на бюджет рассчитывали как разницу затрат на ФЗТ в моделируемой и текущей практике.
| Терапия (МНН) | Распределение пациентов, n (%) |
|---|---|
| Распределение пациентов в текущей практике (исходное распределение) | |
| Агалсидаза бета | 36 (37,5) |
| Агалсидаза альфа | 61 (62,5) |
| Распределение пациентов в моделируемой практике | |
| Агалсидаза бета | 97 (100) |
| Агалсидаза альфа | 0 (0) |
Был проведен детерминистский двухфакторный анализ чувствительности результатов анализа влияния на бюджет к изменению цен на препараты сравнения и количества пациентов в модели в пределах 30% (варьировали стоимость каждой схемы лекарственной терапии при фиксированной стоимости других схем, также изменяли количество пациентов, фиксируя остальные параметры исследования). Выбор параметров для анализа чувствительности определялся типом анализа (влияние на бюджет), а также видом рассматриваемых затрат (прямые затраты на лекарственную терапию).
Результаты
Анализ минимизации затрат. Результаты анализа минимизации затрат выражали в виде абсолютной и относительной разницы в затратах на одного пациента при применении исследуемого вмешательства (агалсидазы бета) по сравнению с агалсидазой альфа в течение года (табл. 4). Прямые затраты при использовании агалсидазы бета были меньше, чем при применении агалсидазы альфа (на 1,85 млн руб., или 13,5%).
| Препарат (МНН) | Среднее количество упаковок на одного пациента на одно введение | Затраты на одно введение, руб. | Количество введений | Затраты на 1 год, руб. | Разница в затратах (руб.) |
|---|---|---|---|---|---|
| Агалсидаза бета | 2 | 455 057 | 26 | 11 831 474 | -1 852 495 (-13,5%) |
| Агалсидаза альфа | 4 | 526 307 | 26 | 13 683 969 |
Анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость полученных результатов к повышению цены на агалсидазу бета вплоть до 15% и к снижению цены на агалсидазу альфа вплоть до 13%. Анализ чувствительности подтвердил, что агалсидаза бета является менее затратной и клинико-экономически более эффективной технологией.
Анализ влияния на бюджет. Результаты расчета затрат и разницы в затратах (собственно анализ влияния на бюджет) на оказание лекарственной помощи целевой популяции пациентов в моделируемой практике (применение агалсидазы бета у 100% пациентов) и текущей практике на горизонте 1 и 3 года приведены в табл. 5. Применение агалсидазы бета вместо агалсидазы альфа может привести к снижению нагрузки на бюджет в размере 112,2 млн руб. (на 8,9%).
| Терапия (МНН) | Затраты на лекарственную терапию, млн руб. | Суммарные затраты на лекарственную терапию, млн руб. | Разница в затратах по отношению к текущей практике, млн руб. | Разница в затратах по отношению к текущей практике, % |
|---|---|---|---|---|
| Горизонт 1 год | ||||
| Затраты на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике | ||||
| Агалсидаза бета | 432 | 1260 | — | — |
| Агалсидаза альфа | 829 | |||
| Затраты на лечение целевой популяции пациентов в моделируемой практике | ||||
| Агалсидаза бета | 1148 | 1148 | -112 | -8,9 |
| Агалсидаза альфа | — | |||
| Горизонт 3 года, дисконтирование 5% в год | ||||
| Затраты на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике | ||||
| Агалсидаза бета | 1229 | 3594 | — | — |
| Агалсидаза альфа | 2365 | |||
| Затраты на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике | ||||
| Агалсидаза бета | 3274 | 3274 | -320 | -8,91 |
| Агалсидаза альфа | — | |||
Учитывая тенденцию к передаче закупок препаратов для лечения орфанных заболеваний за счет средств федерального бюджета, целесообразно провести расчет экономии бюджетных средств. Вычисления показывают, что переход к централизованной закупке препарата агалсидаза бета приведет к дополнительному снижению бюджетной нагрузки на 121,4 млн руб. (10,6%) по сравнению с закупкой данного препарата за счет средств региональных бюджетов (вследствие особенностей закупок Минздрава России, исключающих использование оптовой надбавки). С учетом снижения нагрузки на бюджет и возможной федерализации закупок общее снижение расходов при применении агалсидазы бета может составить 233,6 млн руб.
В свою очередь анализ влияния на бюджет при горизонте в 3 года с учетом ставки дисконтирования 5% показывает, что одномоментное переключение пациентов с БФ с текущей практики на ФЗТ агалсидазой бета приведет к экономии средств системы здравоохранения в размере 320 млн руб. (8,9%).
При фиксированной цене на агалсидазу альфа анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость полученных результатов к повышения цены на агалсидазу бета на 15%. При фиксированной цене на агалсидазу бета была установлена устойчивость результатов к снижению цены на агалсидазу альфа на 13%. Таким образом, анализ чувствительности подтвердил, что применение агалсидазы бета является менее затратной технологией для бюджета здравоохранения по сравнению с агалсидазой альфа. При этом результаты анализа чувствительности не зависят от размера популяции.