Фибраты или статины что лучше

Подсказки фармацевту: ЛС при атеросклерозе

Гиполипидемические препараты: механизм действия, побочные эффекты и особенности приема

Атеросклероз, в основе которого лежит комплекс сложных нарушений метаболизма липидов, — один из важнейших факторов риска развития сосудистых катастроф. Тесно связанная с ним гиперхолестеринемия выявляется более чем у 60 % госпитализированных пациентов в возрасте 30–69 лет [1]. Поэтому препараты, способствующие нормализации липидных параметров, пользуются в аптеках стабильным спросом. По всей вероятности, он будет только расти: ведь средний возраст населения России растет и число больных сердечно-сосудистыми заболеваниями увеличивается. И чтобы качественно проводить фармконсультирование, первостольникам важно помнить, как работают гиполипидемические ЛС, какие побочные эффекты они проявляют и о чем необходимо предупредить клиента с соответствующим рецептом.

Начало начал: классификация гиполипидемических средств

В первую очередь вспомним, какие гиполипидемические средства есть в настоящее время в ассортименте аптек.

Таблица 1: Гиполипидемические ЛС

Гиполипидемические препараты нормализуют липидный профиль за счет реализации различных механизмов. Среди них [1, 2]:

Рассмотрим подробнее, как работают представители различных подгрупп гиполипидемических препаратов и какие особенности они имеют.

Фармакология статинов

Статины — препараты первой линии для лечения гиперлипидемии, которые выделяются самой высокой липолитической активностью среди всех подгрупп гиполипидемических препаратов [3, 4]. Первые представители статинов были получены из плесневых культур. Речь идет о ловастатине — он был выделен в 1980 году из содержащегося в почве плесневого грибка Aspergillus terreus. В клинической практике ловастатин начал применяться в 1987 году, положив начало эре самых мощных гиполипидемических средств [5].

Последующие ЛС этой подгруппы имеют полусинтетическое (симвастатин, правастатин) и синтетическое происхождение (флувастатин, аторвастатин, розувастатин).

Механизм действия статинов

Статины снижают синтез холестерина и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени за счет угнетения активности ключевого фермента, участвующего в раннем этапе синтеза холестерина (ГМГ-КоА-редуктазы, — прим. ред.). В результате происходит цепочка изменений [3]:

Важно отметить, что гиполипидемический эффект при приеме статинов проявляется быстро, приблизительно в течение недели после начала терапии.

Кроме того, для статинов характерны нелипидные плейотропные эффекты, среди которых следует выделить:

Статины также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что они снижают риск смертности от больших сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) и развития сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Результаты Кокрановского обзора свидетельствуют, что статины снижают риск повторного инсульта [4].

К статинам (как, впрочем, и к гиполипидемическим препаратам других подгрупп) не развивается устойчивость.

Безопасность статинов при беременности не изучалась, поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения важно использовать эффективную контрацепцию. При лактации статины также противопоказаны [5].

Побочные эффекты

Как правило, статины хорошо переносятся, однако негативные реакции при их приеме возможны. Среди самых распространенных — диспепсические явления (тошнота, рвота, боль в животе, диарея, снижение аппетита), неврологические (головокружение, раздражительность). На фоне приема статинов может ощущаться мышечная боль и ассоциированная с ней мышечная слабость: они возникают у 10 % пациентов [4].

Редким серьезным побочным эффектом статинов является разрушение мышечной ткани — рабдомиолиз. Он проявляется при комбинации неблагоприятных факторов, например, приеме статинов на фоне применения иммунодепрессантов [4].

О чем предупредить клиента?

Статины быстро оказывают гиполипидемическое действие, однако, даже если анализы демонстрируют нормализацию уровня липидов, отменять препараты без рекомендации врача нельзя. При их отмене уровень липидов часто вновь повышается. Препараты применяют длительно, иногда пожизненно.

Препараты, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике

Первым и пока единственным лекарством этой подгруппы стал эзетимиб. Он работает в основном в ворсинчатом эпителии щеточной каймы тонкой кишки.

Механизм действия основан на ингибировании транспортера холестерина в энтероцитах кишечника. Это обеспечивает снижение всасывания холестерина примерно на 50 %. Также уменьшается уровень ЛПНП и ЛПОНП на 20–25 % и незначительно повышается содержание ЛПВП.

Максимальное действие препарата развивается через две недели. При монотерапии в стандартной дозе 10 мг в сутки эзетимиб обеспечивает снижение концентрации ЛПНП не более чем на 17–18 %, поэтому чаще его применяют в комбинации со статинами [3].

Побочные эффекты

Обычно, эзетимиб хорошо переносится. В редких случаях он может вызывать изменение уровня ферментов печени, а также боли в спине, артралгию, слабость [1, 3].

О чем предупредить клиента?

Если доктор выписал комбинацию эзетимиба и статинов, важно придерживаться рекомендаций и принимать оба препарата, чтобы достичь оптимального гиполипидемического эффекта.

Фибраты

Фибраты — первые эффективные гипотриглицеридемические препараты, которые начали использовать для лечения атеросклероза. Выделяют два поколения этой подгруппы: к первому относится клофибрат, который в настоящее время не зарегистрирован из‑за низкого профиля безопасности. Появились данные, что на фоне продолжительного применения клофибрата увеличивается смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также повышается риск развития опухолей пищеварительного тракта и печени [1].

Сегодня применяются только фибраты второго поколения, имеющие благоприятный профиль безопасности: фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат и гемфиброзил.

По эффективности все фибраты второго поколения сходны, а вот по фармакокинетике препараты различаются. Наиболее длительно действует фенофибрат (20–25 часов) и ципрофибрат (более 48 часов) [1]. При этом максимальный клинический эффект развивается только спустя несколько недель применения. Так, для гемфиброзила этот показатель составляет не менее 4 недель.

Механизм действия фибратов до сих пор остается не до конца ясным [5]. Исследования последних лет свидетельствуют, что многие их эффекты связаны со взаимодействием с рецепторами, активируемыми пероксисомными пролифераторами (PPAR). Они играют существенную роль в регуляции транскрипции генов. Фибраты связываются с PPAR, которые экспрессируются в первую очередь в печени и бурой жировой ткани, и, предположительно, за счет PPAR-опосредованной стимуляции окисления жирных кислот, обеспечивают [4]:

На фоне приема фибратов также уплотняются атеросклеротические бляшки в стенке сосудов, что приводит к увеличению их просвета. Кроме того, препараты этой группы оказывают антиагрегантное действие.

Фибраты назначаются длительно, как правило, на протяжении нескольких лет.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции при приеме фибратов развиваются в 2–15 % случаев. Чаще всего возникают диспепсические расстройства — тошнота, диарея; кожные реакции (сыпь). Реже появляются сонливость, нарушение оттока желчи, миозит.

О чем предупредить клиента?

Фибраты лучше применять утром во время еды, поскольку синтез липопротеидов, богатых триглицеридами, интенсивнее происходит именно в утренние часы.

Производные никотиновой кислоты

Ниацин, или никотиновая кислота при атеросклерозе, — один из самых «заслуженных» препаратов, который используется для лечения гиперлипидемии с 1955 года [6]. Она действует только после превращения в организме в никотинамид и последующего связывания с коэнзимами кодегидразой I и кодегидрозой II, которые переносят водород.

Отличительные действия никотиновой кислоты по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами — способность выраженно повышать уровень ЛПВП, а также вазодилатирующий эффект.

Гиполипидемическое действие ниацина требует более высоких доз, чем необходимо для проявления витаминного эффекта. В среднем доза никотиновой кислоты как гиполипидемического средства в 100 раз выше, чем в качестве витамина [1].

Механизм действия основан на ингибировании липолиза триглицеридов в жировой ткани. Ниацин уменьшает синтез ЛПОНП, снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и повышает содержание ЛПВП на 15–30 %. Препарат также обладает антиатерогенными свойствами [5].

Наряду с гиполипидемическим эффектом никотиновая кислота расширяет мелкие сосуды (в том числе сосуды головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие.

Уровень триглицеридов начинает падать уже через 1–4 дня после начала приема никотиновой кислоты, в то время как содержание холестерина падает на 5–7 день использования препарата.

Побочные эффекты

Наряду с довольно мощными гиполипидемическими свойствами ниацин выделяется плохой переносимостью. До 40 % пациентов отказываются от ее приема из‑за побочных эффектов [6]. Одним из побочных эффектов, связанных с низким комплаенсом, является ощущение жара и приливов, обусловленное выбросом простагландинов. Этот эффект может быть снижен за счет постепенного титрования дозы и назначения ацетилсалициловой кислоты в дозе 250 мг за полчаса до приема никотиновой кислоты.

На фоне применения высоких доз никотиновой кислоты (как правило, составляющих 2–6 г в сутки) возможно появление кожного зуда и диспепсии — рвоты, диареи. Существует риск образования пептической язвы желудка, нарушения функции печени, повышения уровня глюкозы и мочевой кислоты в крови. Из-за возможного развития гиперурикемии никотиновая кислота противопоказана при подагре. Ее также не рекомендуется применять при сахарном диабете и метаболическом синдроме [1, 3].

Ввиду не лучшей переносимости никотиновой кислоты были синтезированы ее производные, имеющие более высокий профиль безопасности. Одним из самых назначаемых стал ксантинола никотинат.

О чем предупредить клиента?

Ниацин за счет вазодилатирующего действия может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и приводить к внезапному снижению артериального давления, поэтому использовать ее на фоне антигипертензивной терапии нужно осторожно, после консультации с врачом [7].

Никотиновую кислоту рекомендуют принимать во время еды.

Комбинированная гиполипидемическая терапия

В некоторых случаях врачи назначают комбинацию гиполипидемических препаратов с различным механизмом действия. Самое распространенное показание — тяжелая гиперлипидемия. Чаще всего фибраты применяют в сочетании со статинами. Никотиновую кислоту с другими гиперлипидемическими средствами комбинируют очень осторожно, под контролем врача [6].

При неэффективности двухкомпонентной схемы лечения могут применяться сразу три препарата, например, статины, ингибиторы всасывания холестерина и никотиновая кислота [3].

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Новые споры о холестерине

Когда на самом деле нужно снижать холестерин и кто может долго жить с высокими показателями? Материал об этом, подготовленный КП, попал в топ самых читаемых на сайте газеты.

ГЛАВНЫЙ ВЫЗОВ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

ПРОВЕРЬ СЕБЯ

Какой у вас риск сердечно-сосудистых заболеваний

Человек находится в группе низкого риска, если у него:

а) нет повышенного давления. То есть давление не выше, чем 130/80 мм рт. ст. в возрасте до 65 лет и не выше 140/80 после 65 лет;

б) нет лишнего веса. То есть индекс массы тела не выше 29 (как его посчитать, мы рассказывали в первой части публикации);

в) нет сахарного диабета;

г) нет атеросклероза.

В группу высокого и очень высокого риска (в зависимости от количества факторов риска и степени «запущенности») человек попадает, если:

2) повышенное давление (см. пункт «а» выше);

3) есть диагноз сахарный диабет (ставится, по общему правилу, при уровне сахара в крови выше 6,7 ммоль/л на голодный желудок);

ХОЛЕСТЕРИНОВАЯ БЛЯШКА БЛЯШКЕ РОЗНЬ

— Если я не вхожу в группу высокого или даже среднего риска, это значит, что можно безгранично есть продукты с животными жирами – сливочное масло, жирное мясо и т.д.?

— Вопрос непростой. Когда мы начинаем налегать на продукты, богатые животными жирами, это при современном малоподвижном образе жизни зачастую оборачивается ожирением. Вы получаете как минимум один фактор риска и из более «благополучной» группы переходите в менее благополучную, с более высоким риском. И вообще, нужно признать: регуляция системы выработки и обмена холестерина в организме еще частично остается для ученых загадкой. Мы знаем про нее далеко не все.

— В чем их опасность?

— Как минимум половина инфарктов миокарда происходит из-за бляшек, которые не сужают просвет в кровеносных сосудах или сужают его меньше, чем 50%. Такие бляшки имеют тонкую пленочку-покрышку и жидкое ядро, где постоянно идет воспаление. В конце концов покрышка попросту разрывается. На этом месте образуется тромб, он перекрывает просвет сосуда. И все, что ниже по течению крови, начинает отмирать.

ТРЕНИРОВАТЬСЯ ИЛИ НЕ НАПРЯГАТЬСЯ?

НА ЗАМЕТКУ

Как определить безопасную интенсивность физнагрузок

ВОПРОС-РЕБРОМ: КОМУ НУЖНЫ СТАТИНЫ?

— Существует внутрисосудистый метод, когда мы заводим в сосуд специальный датчик и с помощью ультразвука или оптической когерентной томографии определяем структуру бляшки.

— Нужно проверять каждую бляшку?

— Да. И датчик, к сожалению, дорогостоящий. Другой подход – компьютерная томография. Кладем пациента в компьютерный сканер и делаем рентгенологическое исследование с контрастом сосудов сердца. Разрешающая способность компьютерных томографов сегодня позволяет рассмотреть, какая это бляшка – стабильная или нестабильная.

Третий подход – по анализу крови. Сейчас он активно развивается. Ведутся очень интересные исследовательские работы по микроРНК, то есть малым молекулам, которые ответственны за воспаление, развитие атеросклероза. По их наличию, концентрации и комбинации пытаются строить диагностические системы для выявления нестабильных бляшек.

— Какие-то из этих методов применяются в России?

ПОЗДРАВЛЯЕМ!

«Комсомолка» поздравляет Сеченовский университет и желает новых научно-медицинских прорывов!

Источник

Гиполипидемические препараты: механизм действия

Такое заболевание как атеросклероз вызывается нарушением липидного обмена: примерно у 60% госпитализированных больных в возрасте от 30 до 69 лет выявляют гиперхолестеринемию. То есть это очень распространенная проблема, которая приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому гиполипидемические препараты, механизм действия которых способствует нормализации липидного профиля, пользуются стабильным спросом.

Классификация

В обычных и интернет-аптеках продаются такие гиполипидемические средства:

Эти лекарственные средства нормализуют липидный профиль благодаря использованию различных механизмов. Наиболее распространенными являются гиполипидемические препараты, которые активируют захват липопротеинов благодаря стимуляции ЛПНП-рецепторов, находящихся в печени. Кроме них, есть лекарства, которые активируют катаболизм холестерина, блокируют синтез жирных кислот и липидов. Для достижения наилучшего эффекта применяют комбинированную гиполипидемическую терапию, которая может включать статины, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике, фибраты и производные никотиновой кислоты. Разные группы препаратов имеют свои особенности, противопоказания и побочные действия.

Статины

Эти гиполипидемические препараты характеризуются наибольшей активностью. Первым статином был ловастатинОн был получен в 1980 году из плесневого грибка и начал использоваться в медицинских целях в 1987 году. Симвастатин и правастатин с таким же механизмом действия имеют полусинтетическое происхождение, а аторвастатин, флувастатин и розувастатин — синтетическое.

Эти препараты уменьшают синтез холестерина и липопротеинов очень низкой плотности в печени благодаря угнетению активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Эффект от их приема начинает проявляться в течение недели после начала лечения. Кроме снижения уровня холестерина, они уменьшают воспалительные процессы в стенках сосудов, предотвращают тромбообразование, улучшают функции эндотелия сосудов.

Прием статинов способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, а также уменьшает риск смерти вследствие инсульта или инфаркта миокарда. К препаратам из этой фармакологической группы не развивается устойчивость. Они хорошо переносятся, однако на фоне их приема возможны такие побочные эффекты как снижение аппетита, тошнота, боль в животе, головокружение, раздражительность, мышечная слабость.

Ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике

Единственным лекарством из этой группы является эзетимиб. Он ингибирует транспортер холестерина, что уменьшает его всасывание на 50%, а также снижает на 20% уровень ЛПНП и ЛПОНП.

Максимальное действие этого препарата развивается через две недели приема. Его могут назначать в рамках проведения монотерапии. Но чаще всего эзетимиб комбинируют со статинами.

Фибраты

К ним относятся безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, которые различаются по фармакокинетике. Максимальное гиполипидемическое действие при приеме таких препаратов развивается только через несколько недель лечения. Механизм действия данных лекарственных средств выяснен не до конца. Фибраты обеспечивают снижение уровня триглицеридов на 20-50%, а также уменьшают синтез холестерина, из-за чего его содержание в крови падает на 10-15%. Кроме того, эти лекарственные средства способствуют уплотнению атеросклеротических бляшек, что увеличивает их просвет. К негативным побочным эффектам относятся тошнота, сыпь, диарея, нарушение оттока желчи, сонливость.

Никотиновая кислота

Этот препарат применяется для лечения гиперлипидемии с 1955 года. Никотиновая кислота (ниацин) превращается в организме человека в никотинамид, который ингибирует липолиз триглицеридов в жировой ткани. Этот препарат снижает синтез ЛПОНП, содержание ЛПНП, холестерина и триглицеридов, а также повышает на 15-30% уровень ЛПВП. Кроме этого, ниацин способствует улучшению микроциркуляции крови и предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Эффект от приема ниацина проявляется уже на 1-4 день после начала лечения. Однако около 40% больных вскоре отказываются от этого лекарственного средства по причине его плохой переносимости. Оно может провоцировать диарею и рвоту, приливы и ощущение жара. В таких случаях назначаются производные никотиновой кислоты, наиболее популярным из которых является ксантинола никотинат.

Другие препараты

Также для снижения уровня в крови липопротеинов низкой плотности может применяться лекарственные средства на основе действующего вещества алирокумаб. Создают его в лабораторных условиях при помощи последних достижений генной инженерии из клеток иммунной системы человека. Алирокумаб эффективно снижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови. Мишенью гуманизированных моноклональных антител является фермент PCSK9, который связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации в печени. Их действие на этот фермент приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.

Наибольшую эффективность данный препарат проявляет в комбинации со статинами. Это вещество хорошо переносится человеческим организмом и способствует снижению риска общей смертности.

Подходящего абсолютно всем препарата для снижения уровня холестерина не существует. Назначать терапию лекарствами с гиполипидемическим действием должен врач. Лечение при помощи таких средств обычно длится долго, в некоторых случаях пожизненно. Самостоятельно отменять препараты или изменять их дозировку не рекомендуется.

Источник

Современная фармакотерапия гиперлипидемий: взгляд клинического фармаколога

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В последние годы в Российской Федерации отмечается неуклонный рост сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. Более миллиона россиян ежегодно умирает от сердечно–сосудистых причин, среди которых лидирующие позиции занимают инфаркт миокарда и инсульт, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. Общеизвестно, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза играют нарушения жирового обмена – гиперлипидемии.

Гиперлипидемия (ГЛП) – обобщающий термин, отражающий патологическое повышение уровня липидов плазмы крови. Липиды плазмы крови человека – триглицериды, фосфолипиды и холестерин – находятся в связанном с белками состоянии, т.е. в форме липопротеидов. Различные классы липопротеидов различаются между собой по процентному содержанию белка, ТГ, ХС и его эфиров, по плотности и диаметру, а также по клинической значимости. Таким образом, выделяют хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛОНП), ЛП промежуточной плотности (ЛПП), ЛП низкой плотности (ЛНП) и ЛП высокой плотности (ЛВП), а также липопротеид (а). Их свойства приведены в таблице 1. Нормальные значения содержания липидов в плазме крови определены в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно–сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.) [1]:
J Общий ХС – менее 5 ммоль/л;
J ХС ЛНП – менее 3 ммоль/л;
J ХС ЛВП – более 1 ммоль/л у мужчин и более 1,2 ммоль/л у женщин;
J ТГ – менее 1,77 ммоль/л.
Необходимо оговориться, что в ряде лабораторий используются показатели липидного спектра, выраженные в мг % (или мг/дл). Для пересчета холестерина показатель в мг % следует умножить на 0,0259, а триглицеридов – на 0,0113.
В зависимости от преимущественного повышения того или иного компонента липидного спектра выделяют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию и комбинированную гиперлипидемию. Экспертами ВОЗ предложена классификация гиперлипидемий, предусматривающая 5 их типов (табл. 2). Кроме того, с клинических позиций важно отличать гиперлипидемии первичные и вторичные:
Первичные ГЛП:
I. Полигенные ГЛП
II. Моногенные ГЛП
Семейная гиперхолестеринемия
J Семейная комбинированная гиперлипидемия
J Семейная дисбеталипопротеидемия
J Семейная эндогенная гипертриглицеридемия
J Семейная хиломикронемия
Вторичные ГЛП:
1. Вторичная гиперхолестеринемия
J При сахарном диабете
J При гипотиреозе
J При нефротическом синдроме
J При холестазе
J При парапротеинемеиях (например, множественная миелома)
2. Вторичная гипертриглицеридемия
J При сахарном диабете
J При гипотиреозе
J При нефротическом синдроме
J При хроническом алкоголизме
J При приеме b–блокаторов, тиазидных диуретиков.
Выделение вторичных ГЛП, осложняющих течение ряда заболеваний и синдромов или возникающих при применении некоторых ЛС, оправдано с практических позиций. В подобных случаях ведущее значение принадлежит диагностике и лечению основного заболевания. В ряде случаев больным с необратимыми органическими изменениями (биллиарный цирроз печени, хронические заболевания почек) может потребоваться гиполипидемическая терапия.
«Фундаментом» в лечении любой ГЛП являются немедикаментозные рекомендации, касающиеся питания и образа жизни. Далее врачу необходимо решить вопрос о целесообразности назначения гиполипидемической фармакотерапии и выбрать лекарственный препарат, а в некоторых случаях – комбинацию лекарственных препаратов.
Классификация
гиполипидемических средств
Гиполипидемическими называют те лекарственные средства, которые способны снижать уровень ТГ, общего ХС, ХС ЛНП и ЛОНП. Полезным также является свойство повышать уровень ЛВП. Все гиполипидемические препараты, применяющиеся в клинической практике, можно подразделить на следующие группы:
1. Статины – ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы (аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, розувастатин);
2. Эзетимиб;
3. Фибраты – производные фиброевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, этофибрат);
4. Секвестранты желчных кислот – анионообменные смолы (холестирамин, колестипол);
5. Препараты никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин);
6. Соединения омега–3–жирных кислот.
Представители этих групп отличаются друг от друга не только по механизму действия и химической структуре, но и по способности преимущественно влиять на разные компоненты липидного спектра (табл. 3).
Статины – ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы
На сегодняшний день статины являются наиболее широко применяемой группой гиполипидемических средств благодаря своей высокой эффективности, богатому клиническому опыту и убедительным данным доказательных исследований. Первый представитель этой группы – ловастатин – был получен из грибка Monascus ruber и с 1987 г. применяется в терапии гиперлипидемий, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства – никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. Другие статины получены позже синтетическим (флувастатин, аторвастатин, розувастатин) или полусинтетическим путем (симвастатин и правастатин).
Механизм действия. Эффект статинов реализуется путем ингибирования фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил–кофермент А–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы) гепатоцитов, следствием чего является угнетение превращения ГМГ–КоА в мевалоновую кислоту – промежуточный продукт в синтезе холестерина. В результате повышается активность ЛНП–рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛНП, и в меньшей степени – ЛОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению концентрации ЛНП и ХС, а также умеренному снижению содержания ЛОНП и ТГ. Одновременно ингибирование указанного фермента приводит к снижению синтеза биологически активных веществ изопреноидов, что, вероятно, и лежит в основе так называемых «плейотропных» эффектов статинов, а именно противовоспалительного, антипролиферативного и способности улучшать функцию эндотелия [6]. Для развития эффекта статинов требуется 1–2 мес., как правило, проводится длительная, в большинстве случаев пожизненная терапия [2].
Практические аспекты фармакокинетики статинов. При наличии ряда общих черт в фармакокинетике разных статинов именно в этой области лежат существенные и практически значимые различия между препаратами внутри группы. В частности, участие того или иного фермента биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, УДФ–глюкуронилтрансферазы) или транспортера (гликопротеин Р, транспортеры органических анионов) в кинетических процессах конкретного препарата будет определять возможные лекарственные взаимодействия, в т.ч. представляющие опасность в плане развития нежелательных лекарственных реакций. Для всех статинов характерно связывание с белками крови более 95%, исключением является правастатин, связывающийся с белками крови на 50%. Для большинства препаратов Т1/2 составляет порядка 2–3 часов, для аторвастатина – 15 часов. Характерной особенностью фармакокинетики статинов является выведение их с желчью на 90% и более [3, 4].
Ловастатин является пролекарством, в печени под действием карбоксиэстераз он гидролизуется до активного b–гидроксикислотного метаболита, который собственно и ингибирует ГМГ–КоА–редуктазу. b–гидроксикислотный метаболит ловастатина метаболизируется CYP3A4 до малоактивных метаболитов. Частично b–гидроксикислотный метаболит ловастатина подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A3. Сам ловастатин и его метаболиты способны активно секретироваться в желчь при участии гликопротеина–Р. Совместное применение лекарственных средств–ингибиторов CYP3A4 (макролиды, азоловые антимикотики, ингибиторы ВИЧ–протеиназы – индинавир, ритонавир, саквинавир) или гликопротеина–Р (верапамил, спиронолактон, хинидин, циклоспорин) приводит к клинически значимому повышению концентрации в крови самого ловастатина и его метаболитов. Причиной повышения концентрации b–гидроксикислотного метаболита ловастатина при его совместном применении с гемфиброзилом (ингибитор UGT1A1 и UGT1A2) является угнетение глюкуронирования. Во всех указанных случаях значимо возрастает риск развития рабдомиолиза.
Симвастатин, как и ловастатин, является пролекарством, в печени он путем гидролиза под действием карбоксиэстераз превращается в активный b–гидроксикислотный метаболит. b–гидроксикислотный метаболит симвастатина метаболизируется CYP3A4, частично CYP2D6, и в небольшой степени CYP2C9 до малоактивных метаболитов, которые главным образом выводятся с желчью. Часть b–гидроксикислотного метаболита симвастатина подвергается глюкуронированию под действием UGT1A1 и UGT1A3.
Аторвастатин является изначально активным лекарством. Всосавшись и попав в воротную вену, аторвастатин «поглощается» гепатоцитами с участием транспортера органических анионов OATP–C. Аторвастатин метаболизируется главным образом CYP3A4 до активных метаболитов. Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A2. Кроме того, аторвастатин способен секретироваться в желчь с помощью гликопротеина–Р [5].
Флувастатин тоже является изначально активным лекарственным веществом. Основным ферментом метаболизма флувастатина является CYP2C9. В результате окисления флувастатина под действием CYP2C9 образуются 2 метаболита, сохраняющие свою гиполипидемическую активность. Ингибирующая активность 5–гидроксифлувастатина по отношению к ГМГ–КоА–редуктазе составляет 85% от активности флувастатина, а 6–гидроксифлувастатин– 45%. Третий метаболит флувастатина N–дезопропилфлувастатин малоактивен.
Правастатин «поглощается» гепатоцитами с участием OATP–C. Правастатин не подвергается биотрансформации и в неизмененном виде активно секретируется в желчь с помощью транспортера MRP–2.
Розувастатин также «поглощается» гепатоцитами с участием OATP–C. В гепатоцитах 10% препарата метаболизируется под действием CYP2C9, и, в меньшей степени CYP2C19 и карбоксиэстераз с образованием малоактивных метаболитов. 90% розувастатина выделяется в желчь.
Питавастатин, проходящий III фазу клинических испытаний и пока не зарегистрированный в России, переносится в гепатоциты посредством OATP–C. В гепатоцитах питавастатин в незначительной степени метаболизируется под действием CYP3A4, CYP2C9 и карбоксиэстераз с образованием неактивных метаболитов.
Наглядно различия в фармакокинетике статинов представлены в таблице 4.
Побочное действие. Среди наиболее важных побочных эффектов статинов следует упомянуть повышение печеночных ферментов, реже гепатит, миопатию и миозит, крайне редко рабдомиолиз. Токсическое влияние на мышцы, вероятно, связано с усилением катаболизма белка и оценивается по уровню КФК. Статины могут вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Появление сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отек и анафилаксию) отмечается нечасто. В целом тяжелые нежелательные лекарственные реакции при приеме статинов наблюдаются нечасто (1 случай рабдомиолиза на 100 тыс. человек в год). Однако широкое применение статинов, наблюдающееся в последние годы, означает, что небольшому проценту может соответствовать большое реальное число больных. Поэтому при выборе внутри группы предпочтение следует отдавать наиболее безопасным и изученным препаратам, по которым накоплен достаточный опыт практического применения. Так, по данным FDA, за 2003–2004 гг. наименьшее число случаев рабдомиолиза зарегистрировано при применении правастатина и аторвастатина, несколько большее – при применении симвастатина и розувастатина.
Взаимодействие. Как уже указывалось выше, существенный вклад в развитие нежелательных эффектов может вносить взаимодействие с другими лекарствами на уровне различных фармакокинетических процессов и, как следствие, повышение концентрации статина в крови. Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол, флуконазол, кларитромицин, азитромицин, циметидин, ингибиторы ВИЧ–протеиназы повышают риск побочного действия ловастатина, симвастатина, аторвастатина, церивастатина при совместном применении. Ингибиторы гликопротеина–Р верапамил, дипиридамол, итраконазол, кларитромицин, пропафенон, сертралин, спиронолактон, флуоксетин, хлорпромазин, хинидин, циклоспорин, эритромицин способны повышать токсичность ловастатина и аторвастатина. Особенно опасно сочетание указанных статинов с препаратами, одновременно ингибирующими CYP3A4 и гликопротеин–Р, что сопровождается высоким риском развития рабдомиолиза. Так, противогрибковое средство итраконазол (ингибитор CYP3A4 и гликопротеина–Р) повышает максимальную концентрацию b–гидроксикислотного метаболита ловастатина в 10–20 раз. Аналогичный феномен имеет место и при совместном применении ловастатина и циклоспорина (ингибитор CYP3A4 и гликопротеина–Р) у больных с пересаженной почкой в сочетании с гиперлипидемией. Описанные взаимодействия не характерны для флувастатина, правастатина и розувастатина, т.к. CYP3A4 и гликопротеин–Р не принимают участия в их фармакокинетике. Тем не менее при комбинации правастатина, розувастатина или аторвастатина с гемфиброзилом, являющимся ингибитором OATP–C, максимальная концентрация статина увеличивается, и риск побочного действия возрастает [7].
Противопоказания. К абсолютным противопоказаниям относятся активные заболевания печени (при стойком повышении печеночных ферментов), беременность и кормление грудью. Особая осторожность требуется при применении статинов у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или часто принимающих алкоголь. У пациентов с гипотиреозом перед назначением статинов должно быть проведено адекватное соответствующее лечение. Не следует применять статины при порфирии, однако показана безопасность розувастатина.
Доказательная база статинов
Первым крупным исследованием, посвященным изучению эффективности статинов, было Западно–Шотландское исследование правастатина в первичной профилактике ИБС – WOSCOPS. В исследовании приняли участие 6595 пациентов с гиперлипидемией. Показано, что прием правастатина в дозе 40 мг приводит к снижению уровня общего ХС на 20%, ХС ЛПНП – на 26%, уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [8]. Кроме того, изучению эффективности правастатина посвящены исследования PROSPER, CARE, LIPID, в которых принимали участие суммарно более 25 тыс. пациентов. Симвастатин изучался в скандинавском исследовании 4S у 4444 больных, половина из которых получали симвастатин, другая половина – плацебо, отмечена высокая эффективность препарата и относительное снижение риска коронарной смертности на 42% и общей смертности на 30% [9]. В других исследованиях симвастатина Heart Protection Study, A to Z приняли участие еще 25 тыс. больных. Применение аторвастатина также изучалось на убедительном количестве пациентов, вошедших в исследования ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT. В исследования, посвященные ловастатину и флувастатину, вошли менее 10 тыс. человек, тогда как многоцентровые исследования розувастатина и питавастатина еще не закончены.
Кроме того, изучалось применение статинов при отдельных состояниях. В частности, при остром коронарном синдроме (ОКС), как с подъемом сегмента ST, так и без него применение статинов оправдано для более успешной вторичной профилактики, но должно начинаться после стабилизации состояния больного (примерно на 7–й день). Препаратом выбора здесь может считаться аторвастатин, так как именно его эффективность и безопасность при ОКС доказана в исследовании PROVE–IT. При этом статины не могут считаться методом лечения развившегося ОКС. Исследование CARDS показало высокую эффективность и безопасность аторвастатина при сахарном диабете. Противоречивые данные получены о применении статинов у больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), ожидается, что более точный ответ будет получен по завершении исследований CORONA и GISSI–HF. Ряд сообщений позволяют предполагать потенциальную пользу от статинов при ХСН с нормальной ФВ ЛЖ (т. наз. диастолическая дисфункция ЛЖ).
Эзетимиб
Эзетимиб – сравнительно новый препарат, используемый в терапии гиперлипидемии в комбинации со статином [10].
Механизм действия связан с ингибированием специфического транспортера NPC1L1 в энтероцитах, в результате чего избирательно угнетается всасывание холестерина.
Применение. Эзетимиб добавляют к лечению диетой и статином при первичной гиперхолестеринемии. Кроме того, может применяться самостоятельно у пациентов, которым противопоказаны статины, а также при семейной ситостеролемии. Стандартной дозой препарата является 10 мг один раз в сутки.
Среди побочных эффектов могут отмечаться диспепсия, головная боль, слабость, миалгия, реже описаны реакции гиперчувствительности, гепатит. Крайне редко могут встречаться панкреатит, тромбоцитопения, миопатия и рабдомиолиз.
Противопоказания. Эзетимиб не назначают при кормлении грудью и возрасте до 10 лет, особую осторожность следует соблюдать при назначении беременным и пациентам с болезнями печени.
Фибраты – производные фиброевой кислоты
Фибраты являются производными фиброевой кислоты. Они уступают статинам по способности снижать общий ХС и ХС ЛНП, а также по доказательной базе. Преимуществом фибратов можно считать их более выраженное действие на содержание триглицеридов. Первым представителем был клофибрат, особенно успешно применявшийся в 60–70–е гг. XX века, но впоследствии вытесненный препаратами второго поколения: гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом, фенофибратом.
Механизм действия связывают с активирующим влиянием на особый подкласс ядерных рецепторов – пролифераторов пироксисом (РРАRs), в результате чего более интенсивными становятся процессы в ядре клетки, регулирующие метаболизм ЛП, синтез апобелков, окисление жирных кислот.
Фибраты в основном применяются при изолированной гипертриглицеридемии (тип IV), а также при комбинированной гиперлипидемии (типы IIb и III).
Фибраты, как правило, хорошо переносятся. Среди побочных эффектов современных фибратов отмечаются расстройства пищеварения, головная боль, головокружение, кожные высыпания, иногда мерцание предсердий, редко угнетение кроветворения, миозит, нарушения зрения. Фибраты противопоказаны при алкоголизме, болезнях желчевыводящих путей, тяжелых поражениях печени и почек, а также у беременных и кормящих.
При совместном применении с непрямыми антикоагулянтами фибраты способны потенцировать их эффект, поэтому в таких случаях рекомендуется снизить дозу непрямого антикоагулянта (варфарина) в два раза. Как уже указывалось, комбинация фибратов со статинами является потенциально опасной из–за повышения риска миопатии и рабдомиолиза.
В исследованиях HHS и VaHIT показана способность гемфиброзила повышать уровень ХС ЛВП, снижать риск инфаркта миокарда, однако статистически достоверная разница между сравниваемыми группами по общей смертности отсутствовала. В исследовании DAIS оценивалось состояние коронарных артерий у больных СД 2 типа на фоне терапии фенофибратом. До сих пор противоречивость данных о влиянии фибратов на отдаленный прогноз сдерживает их широкое применение для первичной и вторичной профилактики ИБС. Результатов, подтверждающих увеличение выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов, не получено.
Препараты омега–3–жирных кислот
Препараты, содержащие этиловые эфиры омега–3–жирных кислот, могут использоваться для снижения содержания триглицеридов в качестве альтернативы фибратам в комбинации со статином у больных с комбинированной гиперлипидемией в тех случаях, когда не удается контролировать заболевание монотерапией статином.
Эти препараты могут вызывать нарушения пищеварения, реже – расстройства вкуса, головокружение, реакции гиперчувствительности, в редких случаях развиваются нарушения функции печени, головная боль, гипергликемия, кожные высыпания, в крайне редких случаях – гипотензия, крапивница, лейкоцитоз. Они противопоказаны при кормлении грудью, применение у больных с геморрагическими диатезами, заболеваниями печени, а также у беременных и пациентов, получающих антикоагулянты, требует особой осторожности.
В прошлом широкое распространение получили анионообменные смолы и препараты никотиновой кислоты. В настоящее время их значение в терапии гиперлипидемий уменьшается благодаря появлению новых более эффективных и безопасных препаратов с доказанным влиянием не только на отдельные показатели липидного спектра, но и на выживаемость больных, на частоту развития ИБС и ее осложнений.
Выбор гиполипидемического
препарата или комбинации
Большей части больных гиперлипидемией в качестве стартового метода лечения назначают диету со сниженным содержанием животного жира, дают рекомендации по изменению образа жизни: коррекция веса, отказ от курения, повышение физической активности. Через 3 месяца необходимо повторное исследование липидного спектра, по результатам которого решают вопрос о целесообразности медикаментозной терапии. В случае если целевые уровни общего ХС и ХС ЛНП не достигнуты, назначают гиполипидемические лекарственные средства. Кроме того, гиполипидемическая фармакотерапия может быть назначена сразу, без периода немедикаментозного лечения у определенной категории больных, а именно у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений и изначально очень высокими концентрациями ХС ЛНП. Как правило, для лечения гиперхолестеринемии препаратами выбора являются статины. Лечение можно начинать с дозы 10 или 20 мг однократно вечером. При недостаточной эффективности и хорошей переносимости доза может быть увеличена до 40 мг, а для аторвастатина и симвастатина – до 80 мг. В случае недостаточной эффективности монотерапии статином используют комбинацию с эзетимибом по 10 мг в сутки. Как альтернативу эзетимибу можно использовать анионно–обменные смолы: колестипол или холестирамин.
При изолированной гипертриглицеридемии, не поддающейся коррекции диетой, наиболее эффективными являются фибраты. В случаях комбинированной гиперлипидемии, когда повышена концентрация и холестерина и триглицеридов, медикаментозное лечение начинают также с назначения статинов. Если на этом фоне уровень триглицеридов остается высоким, к лечению добавляют фибраты, а в некоторых случаях – никотиновую кислоту. Однако необходимо помнить, что комбинация статина с фибратом или никотиновой кислотой повышает риск нежелательных лекарственных реакций, включая рабдомиолиз, и может использоваться только под наблюдением специалиста и под контролем лабораторных маркеров повреждения печени и мышечной ткани. Комбинация гемфиброзила со статином не должна использоваться вовсе из–за существенного повышения риска рабдомиолиза. В качестве альтернативы фибратам и никотиновой кислоте в терапии комбинированной гиперлипидемии предложены препараты омега–3–жирных кислот.
Кроме того, всем пациентам старше 40 лет с сахарным диабетом (как 1–го, так и 2–го типа) следует назначать статины для снижения риска сердечно–сосудистых осложнений.
Целевые уровни ХС и уровни
для начала медикаментозной терапии в различных группах пациентов
Согласно Европейским рекомендациям по предотвращению сердечно–сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.), приняты следующие оптимальные значения липидных параметров плазмы для популяции в целом:
J Общий ХС – менее 5 ммоль/л;
J ХС ЛНП – менее 3 ммоль/л;
J ХС ЛВП – более 1 ммоль/л у мужчин и более 1,2 ммоль/л у женщин;
J ТГ – менее 1,77 ммоль/л.
В то же время у больных ИБС или ее эквивалентами, а также при высоком риске ее развития целевой уровень ХС ЛНП может существенно отличаться от указанного. У больных без ИБС для определения риска ее развития используются следующие показатели: возраст (для мужчин более 45 лет, для женщин более 55 лет или ранняя менопауза в отсутствии заместительной гормональной терапии), семейный анамнез (ближайшие родственники больных с ранним началом ИБС: у мужчин моложе 55 лет, у женщин – 65 лет), курение, АД выше 140 и 90 мм. рт. ст., низкая концентрация ХС ЛВП, сахарный диабет. Для расчета риска развития ИБС в процентах предложены таблицы SCORE. Таким образом, для пациентов без ИБС, имеющих не более 1 фактора риска, ориентируются на показатели, разработанные для популяции: целевой уровень ХС ЛНП менее 3 ммоль/л. Медикаментозную терапию у этих пациентов следует назначать при содержании ХС ЛНП более 4 ммоль/л. У пациентов, имеющих 2 и более факторов риска, также следует стремиться к целевому значению ХС ЛНП менее 3 ммоль/л, однако медикаментозная терапия рекомендована уже при ХС ЛНП 3,5 ммоль/л и выше. Для больных ИБС или ее эквивалентами целевой уровень ХС ЛНП должен составлять менее 2,5 ммоль/л, а возможно, менее 2 ммоль/л, тогда как его концентрация более 3 ммоль/л у таких больных служит показанием для начала гиполипидемической фармакотерапии. К эквивалентам ИБС относят атеросклероз периферических артерий, атеросклероз артерий головного мозга, аневризму брюшного отдела аорты.
Заключение
Рациональный подход к лечению гиперлипидемий позволяет реально оптимизировать фармакотерапию пациентов с ИБС и ее эквивалентами, снизить суммарный риск сердечно–сосудистых осложнений и улучшить прогноз. Выбор препарата или их комбинации должен основываться на типе гиперлипидемии, степени повышения показателей липидного спектра, степени сердечно–сосудистого риска и проводиться с учетом индивидуальных особенностей больного, в т.ч. возможных противопоказаний. Фармакотерапия гиперлипидемий проводится в течение длительного времени, чаще всего пожизненно, а при прекращении лечения в большинстве случаев показатели липидного спектра возвращаются к исходным.

Сокращения:
ГЛП – гиперлипидемия
ТГ – триглицериды
ХС – холестерин
ХМ – хиломикроны
ЛП – липопротеиды
ГМГ – КоА–редуктаза – 3–гидрокси–3–метилглутарил–кофермент А–редуктаза

Литература
1. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and invited experts). Eur Heart J 2003; 24: 1601.10.
2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М., 2000, 411 стр.
3. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004.
4. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul–Aug;25(6):457–81.
5. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003;42(13):1141–60.
6. Martin G, Duez H, Blanquart C, Berezowski V, Poulain P, Fruchart JC, Najib–Fruchart J, Glineur C, Staels B. Statin–induced inhibition of the Rho–signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA–I. J Clin Invest. 2001 Jun;107(11):1423–32.
7. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств под ред. Пальцева М.А., Кукеса В.Г., Фисенко В.П. М., 2004. 224 с.
8. West of Scotland Coronary Prevention Study: implications for clinical practice. The WOSCOPS Study Group. Eur Heart J. 1996 Feb;17(2):163–4.
9. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383–9.
10. Pearson TA, Denke MA, McBride PE, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. A community–based, randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the ezetimibe add–on to statin for effectiveness (EASE) trial. Mayo Clin Proc. 2005 May;80(5):587–95.

Источник